血管内皮細胞由来ミクロパーティクルによる新規炎症制御機構の解明と応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24658243
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 基礎獣医学・基礎畜産学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 村田 幸久 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (40422365)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 血管内皮細胞 / プロスタグランジン / 細胞膜断片 / 炎症

研究概要

本提案では、血管内皮細胞が産生する細胞膜断片（ミクロパーティクル）がプロスタグランジン（PG）を中心とした脂質メディエーターを産生することで炎症を制御していると仮説立て、その証明と病態治療への応用を目指して研究を遂行した。この結果、i）血管内皮細胞は、炎症性サイトカインによる刺激に反応して、直径約50-100 nmの細胞膜断片を産生すること、ii）この細胞膜断片はプロスタグランジン産生能を有しており、iii）細胞膜断片を単離細胞やマウスに投与すると炎症が誘起されること　を明らかにした。本研究は、血管内皮細胞がもつ、これまでに明らかにされていなかった新しい免疫制御機構の解明に繋がるものである。

研究成果

• [雑誌論文] Stimulation of G protein-coupled bile acid receptor enhances vascular endothelial barrier function via activation of protein kinase A and Rac1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Kida T, Omori K, Hori M, Ozaki H, Murata T
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 348(1) ページ: 125-130
  • DOI: 10.1124/jpet.113.209288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Opposing immunomodulatory roles of prostaglandin D2 during the progression of skin inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Sarashina H, Tsubosaka Y, Omori K, Aritake K, Nakagawa T, Hori M, Hirai H, Nakamura M, Narumiya S, Urade Y, Ozaki H, Murata T
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 192(1) ページ: 459-465
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302080
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calderwood DA, Ferguson SM, De Camilli P, Sessa WC. Dynamin 2 regulation of integrin endocytosis, but not VEGF signaling, is crucial for developmental angiogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Lee MY, Skoura A, Park EJ, Landskroner-Eiger S, Jozsef L, Luciano AK, Murata T, Pasula S, Dong Y, Bouaouina M
  • 雑誌名: Development 巻: 141(7) ページ: 1465-1472
  • DOI: 10.1242/dev.104539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin D2-DP signaling promotes endothelial barrier function via the cAMP/PKA/Tiam1/Rac1 pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Tsubosaka Y, Hori M, Narumiya S, Ozaki H, Murata T
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Bio 巻: 33(3) ページ: 565-571
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.112.300993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Purinergic P2Y1 receptor signaling mediates wound stimuli-induced cyclooxygenase-2 expression in intestinal subepithelial myofibroblasts (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga K, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 702(1-3) ページ: 158-164
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.01.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory role of PGD2 in acute lung inflammation and therapeutic application of its signal enhancement (2013)
  • 著者名/発表者名: Murata T, Aritake K, Tsubosaka Y, Maruyama T, Nakagawa T, Hori M, Hirai H, Nakamura M,Narumiya S, Urade Y, Ozaki H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 110(13) ページ: 5205-5210
  • DOI: 10.1073/pnas.1218091110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin D2 inhibits collagen secretion from lung fibroblasts by activating the DP receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayabe S, Kida T, Hori M, Ozaki H, Murata T
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 121(4) ページ: 312-317
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23538675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile acid receptor TGR5 agonism induces NO production and reduces monocyte adhesion in vascular endothelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kida T, Tsubosaka Y, Hori M, Ozaki H, Murata T
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 33(7) ページ: 1663-1669
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.301565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse effects of prostaglandin E2 on vascular contractility (2013)
  • 著者名/発表者名: Kida T, Sawada K, Kobayashi K, Hori M, Ozaki H, Murata T
  • 雑誌名: Heart Vessels
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23748433
  • 査読あり
• [雑誌論文] UDP induces intestinal epithelial migration via the P2Y6 receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 170(4) ページ: 883-892
  • DOI: 10.1111/bph.12334
• [雑誌論文] eNOS-derived nitric oxide regulates endothelial barrier function through VE-cadherin and Rho GTPases (2013)
  • 著者名/発表者名: Di Lorenzo A, Lin MI, Murata T, Landskroner-Eiger S, Schleicher M, Kothiya M, Iwakiri Y, Yu J, Huang PL, Sessa WC
  • 雑誌名: J Cell Sc 巻: 126(Pt 24) ページ: 5541-5552
  • DOI: 10.1242/jcs.115972
  • 査読あり
• [雑誌論文] プロスタグランジンD2産生制御による障害組織再生方法の確立 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田幸久
  • 雑誌名: 循環医学研究年報第5集 ページ: 42-43
• [雑誌論文] 動脈硬化から組織を守る (2012)
  • 著者名/発表者名: 村田幸久
  • 雑誌名: 内藤財団時報 巻: 90 ページ: 56
• [雑誌論文] EP2 and EP4 receptors on muscularis resident macrophages mediate LPS-induced intestinal dysmotility via iNOS upregulation through cAMP/ERK signals (2012)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Murata T, Aritake K, Urade Y, Michishita M, Matsuoka T, Narumiya S, Ozaki H, Hori M
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 302(5) ページ: G524-g534
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00264.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] γ-Oryzanol reduces adhesion molecule expression in vascular endothelial cells via suppression of nuclear factor-κB activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Murata T, Tsubosaka Y, Ushio H, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Agric Food Chem 巻: 60(13) ページ: 3367-3372
  • DOI: 10.1021/jf2043407
  • 査読あり
• [学会発表] TXA2 abrogates acute lung inflammation by disrupting vascular endothelial barrier (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Koji, Horikami Taiki, Hori Masatoshi, Ozaki Hiroshi, Murata Takahisa
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2014-03-19
• [学会発表] Macrophage-derived prostaglandin D2 ameliorates adjuvant-induced arthritis (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsubosaka Yoshiki, Nakamura Tatsuro, Aritake Kosuke, Urade Yoshihiro, Murata Takahisa
  • 学会等名: Angiogenesis 2014
  • 発表場所: Amsterdam
  • 年月日: 2014-03-12
• [学会発表] 肥満細胞由来のPGD2は食物アレルギーを抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村達朗、前田真吾、前原都有子、有竹浩介、裏出良博、村田幸久
  • 学会等名: 第8回炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーラム
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2014-02-22
• [学会発表] The role of prostaglandin D2 receptor CRTH2 in adjuvant-induced arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsubosaka Yoshiki, Hirai Hiroyuki, Nakamura Masataka, Murata Takahisa
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2013-12-11
• [学会発表] Mast cell-derived prostaglandin D2 suppresses intestinal mastocytosis in murine model of food allergy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Tatsuro, Murata Takahisa
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2013-12-11
• [学会発表] Prostaglandin E2による血管透過性制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大森啓介,貴田大樹,堀正敏,尾崎博,村田幸久
  • 学会等名: 循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡大学メデイカルホール
  • 年月日: 2013-12-06
• [学会発表] CXCL12 is a Novel Suppressor of Endothelial Permeability (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Sato K, Kida T, Omori K, Hori M, Ozaki H, Murata T
  • 学会等名: American Heart Association 2013
  • 発表場所: ダラス・アメリカ
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] 炎症性疾患におけるプロスタグランジンD2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田幸久
  • 学会等名: 東京脂質談話会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2013-10-16
• [学会発表] 炎症性疾患におけるプロスタグランジンD2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田幸久
  • 学会等名: 第156回東京脂質談話会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2013-10-16
• [学会発表] Prostaglandin D2 attenuates colitis and colitis-associated colon cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahisa Murata
  • 学会等名: 第72回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2013-10-05
• [学会発表] The mechanism of histamine-induced vascular hyper-permeability (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ashina, Yoshiki Tsubosaka, Keisuke Omori, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, Takahisa Murata
  • 学会等名: 第21回血管生物医学会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル
  • 年月日: 2013-09-28
• [学会発表] PGD2-CRTH2シグナルはアジュバント誘発性関節炎を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 壷阪義記,平井博之,堀正敏,中村正孝,尾崎博,村田幸久
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会
  • 発表場所: 岐阜大学
  • 年月日: 2013-09-20
• [学会発表] ヒスタミンによる血管透過性制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 芦名功平,壷阪義記,大森啓介,堀正敏,尾崎博,村田幸久
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会
  • 発表場所: 岐阜大学
  • 年月日: 2013-09-20
• [学会発表] 5-HT3R阻害剤は腹腔内マクロファージに作用し術後イレウスの炎症を軽減する (2013)
  • 著者名/発表者名: 前原都有子,村田幸久,堀正敏,尾崎博
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会
  • 発表場所: 岐阜大学
  • 年月日: 2013-09-20
• [学会発表] 術後イレウスにおけるa7nAch受容体を介したマクロファージ選択的抗炎症作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 猪村優貴,村田幸久,堀正敏,尾崎博
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会
  • 発表場所: 岐阜大学
  • 年月日: 2013-09-20
• [学会発表] Prostaglandin D2 Represents Contradicting Roles in Dermatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hana Sarashina, Yoshiki Tsubosaka, Kosuke Aritake, Takayuki Nakagawa, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, Yoshihiro Urade, Takahisa Murata
  • 学会等名: International Conference of Immunology
  • 発表場所: Milan Italia
  • 年月日: 2013-08-24
• [学会発表] Deficiency of prostaglandin D2 receptor CRTH2 deteriorates adjuvant-induced arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Tsubosaka, Hiroyuki Hirai, Masatoshi Hori, Masataka Nakamura, Hiroshi Ozaki, Takahisa Murata
  • 学会等名: International Conference of Immunology
  • 発表場所: Milan Italia
  • 年月日: 2013-08-24
• [学会発表] Mast cell-derived prostaglandin D2 suppresses intestinal mastocytosis in food allergy (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Nakamura, Shigeko Matsumoto, Kosuke Aritake, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, Yoshihiro Urade, Takahisa Murata
  • 学会等名: International Conference of Immunology
  • 発表場所: Milan Italia
  • 年月日: 2013-08-24
• [学会発表] Opposing role of PGE2-EPs signalings on vascular permeability (2013)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Omori, Taiki Kida, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, Takahisa Murata
  • 学会等名: 第13回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2013-06-08
• [学会発表] The mechanism of Histamine-induced vascular hyper-permeability (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ashina, Yoshiki Tsubosaka, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, and Takahisa Murata
  • 学会等名: 第13回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2013-06-08
• [学会発表] The role of prostaglandin D2 receptor CRTH2 in adjuvant-induced arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Tsubosaka, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, and Takahisa Murata
  • 学会等名: 第13回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2013-06-08
• [学会発表] プロスタグランジンE2による血管収縮の増強と抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤田慧,貴田大樹,小林幸司,村田幸久,堀正敏,尾崎博
  • 学会等名: 第155回日本獣医学会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] Mast cell-derived prostaglandin D2 inhibits colitis-associated carcinogenesis through suppressing TNF-αsignaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Koichi Iwanaga, Takahisa Murata, Masatoshi Hori, Kosuke Aritake, Yoshihiro Urade, Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] Ameliorative action of 5-HT3 receptor antagonist, ondansetron, for post-operative ileus (2013)
  • 著者名/発表者名: Toko Maehara, Tatsuro Nakamura, Takahisa Murata, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] Role of PGE2 in regulating vascular permeability (2013)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Omori, Taiki Kida, Takahisa Murata, .Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] Mast cell derived prostaglandin D2 suppresses intestinal allergic inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Tatsuro, Murata Takahisa, Matsumoto Shigeko, Aritake Kosuke, Masatoshi Hori, Yoshihiro Urade, Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] Bile Acid Receptor TGR5 Agonism Enhances Vascular Endothelial Barrier Function (2013)
  • 著者名/発表者名: Taiki Kida, Takahisa Murata, .Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] 睡眠誘発物質は癌の増殖を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田幸久
  • 学会等名: 第5回レドックス・ライフイノベーション
  • 発表場所: 味の素川崎工場
  • 年月日: 2013-03-08
• [学会発表] SDF-1αPromotes Endothelial Cell Barrier Integrity via CXCR4 stimulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanako Sato, Koji Kobayashi, Taiki Kida, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, Takahisa Murata
  • 学会等名: Gordon Research Conferences
  • 発表場所: Four Points Sheraton, Ventura CA, USA
  • 年月日: 2013-01-25
• [学会発表] Stromal cell derived factor-1a-CXCR4 axis promotes endothelial cell barrier integrity via PI3K and Rac1 activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Kobayashi, Kanako Sato, Taiki Kida, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, Takahisa Murata
  • 学会等名: 第20回日本血管生物医学
  • 発表場所: 徳島あわぎんホール
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] Role of PGE2 in regulating vascular permeability (2012)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Omori, Taiki Kida, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, Takahisa Murata
  • 学会等名: 第20回日本血管生物医学
  • 発表場所: 徳島あわぎんホール
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] SDF-1はCXCR4/PI3K/Rac1経路を介して内皮細胞の透過性を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林幸二,佐藤可奈子,貴田大樹,村田幸久,堀正敏,尾崎博
  • 学会等名: 第22回日本循環薬理学
  • 発表場所: 富山国際会議場
  • 年月日: 2012-11-30
• [学会発表] 胆汁酸受容体TGR5の刺激は血管内皮細胞のNO産生量を増加し、単球の接着を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 貴田大樹,壷阪義記,村田幸久,堀正敏,尾崎博
  • 学会等名: 第154回日本獣医学会
  • 発表場所: 岩手大学
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] ProstaglandinE2による血管透過性制御機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大森啓介,貴田大樹,村田幸久,堀正敏,尾崎博
  • 学会等名: 第154回日本獣医学会
  • 発表場所: 岩手大学
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] Prostaglandin D2-DP signal promotes endothelial barrier function via cAMP/PKA/Rac1 pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Kobayashi, Yoshiki Tsubosaka, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, Takahisa Murata
  • 学会等名: Internatioanl Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Germany Weisbaden
  • 年月日: 2012-06-04
• [学会発表] Bile Acid Receptor TGR5 Agonism Represents Anti-inflammatory Effects via Stimulating Nitric Oxide Production in Vascular Endothelial Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Taiki Kida, Yoshiki Tsubosaka, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, and Takahisa Murata
  • 学会等名: 2012 ATVB
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2012-04-20
• [備考]
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/houshasen/
• [産業財産権] アレルギー抑制剤 (2013)
  • 発明者名: 村田幸久、中村達朗
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権種類: 米国
  • 産業財産権番号: 61/772689
  • 出願年月日: 2013-03-05
  • 外国