新規シグマー１受容体の機能解明と神経変性疾患治療への応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24659024
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 福永 浩司 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90136721)
• 研究分担者: 塩田 倫史 東北大学, 大学院薬学研究科, 助教 (00374950)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / シグマー１受容体 / ミトコンドリア障害 / 小胞体ストレス / メチルピルビン酸 / ALS治療薬

研究概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は運動神経障害を伴う神経変性疾患である。私達は ALS の原因遺伝子シグマー１受容体のE102Q 変異体が神経変性を誘導する機序を解析し、神経変性を抑制する候補化合物を探索した。シグマー１受容体(E102Q)変異体を発現した神経細胞ではミトコンドリアATP産生が低下し、小胞体ストレスが加わるとミトコンドリア機能低下による神経細胞死が誘導された。ATP産生を促進するために、メチルピルビン酸を処置するとミトコンドリアATP産生が回復し、神経細胞死も抑制された。シグマー１受容体(E102Q)変異体による ALS の障害はメチルピルビン酸により、治療できることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Fluvoxamine rescues mitochondrial Ca2+ transport and ATP production throughσ(1)-receptor in hypertrophic cardiomyocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Tagashira H, Bhuiyan MS, Shioda N, Fukunaga K
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 95(2) ページ: 89-100
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2013.12.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitrosative stress induces peroxiredoxin 1 ubiquitination during ischemic insult via E6AP activation in endothelial cells both in vitro and in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Tao RR, Wang H, Hong LJ, Huang JY, Lu YM, Liao MH, Ye WF, Lu NN, Zhu DY, Huang Q, Fukunaga K, Lou YJ, Shoji I, Wilcox CS, Lai EY, Han F
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 巻: (in press)
  • DOI: 10.1089/ars.2013.5381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nobiletin treatment improves motor and cognitive deficits seen in MPTP-induced Parkinson model mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Ohizumi Y, Yokosuka A, Mimaki Y, Fukunaga K
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 259 ページ: 126-41
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.11.051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melatonin reverses the decreases in hippocampal protein serine/threonine kinases observed in an animal model of autism (2014)
  • 著者名/発表者名: Tian Y, Yabuki Y, Moriguchi S, Fukunaga K, Mao PJ, Hong LJ, Lu YM, Wang R, Ahmed MM, Liao MH, Huang JY, Zhang RT, Zhou TY, Long S, Han F
  • 雑誌名: J Pineal Res 巻: 56(1) ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/jpi.12081
  • 査読あり
• [雑誌論文] CaMKII activity is essential for improvement of memory-related behaviors by chronic rivastigmine treatment (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Tagashira H, Sasaki Y, Yeh JZ, Sakagami H, Narahashi T, Fukunaga K
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 128(6) ページ: 927-37
  • DOI: 10.1111/jnc.12510
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted therapy of brain ischaemia using Fas ligand antibody conjugated PEG-lipid nanoparticles (2014)
  • 著者名/発表者名: Lu YM, Huang JY, Wang H, Lou XF, Liao MH, Hong LJ, Tao RR, Ahmed MM, Shan CL, Wang XL, Fukunaga K, Du YZ, Han F
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35(1) ページ: 530-7
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.09.093.7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular endothelialσ1-receptor stimulation with SA4503 rescues aortic relaxation via Akt/eNOS signaling in ovariectomized rats with aortic banding (2013)
  • 著者名/発表者名: Tagashira H, Matsumoto T, Taguchi K, Zhang C, Han F, Ishida K, Nemoto S, Kobayashi T, Fukunaga K
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77(11) ページ: 2831-40
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-13-0256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse regulation of IP3 and ryanodine receptors by pentazocine throughσ1-receptor in cardiomyocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Tagashira H, Bhuiyan MS, Fukunaga K
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 305(8) ページ: H1201-12
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00300.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of lipid nanoparticle PEGylation on neuroinflammatory response in mouse brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Huang JY, Lu YM, Wang H, Liu J, Liao MH, Hong LJ, Tao RR, Ahmed MM, Liu P, Liu SS, Fukunaga K, Du YZ, Han F
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 34(32) ページ: 7960-70
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral administration of glutathione improves memory deficits following transient brain ischemia by reducing brain oxidative stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Fukunaga K
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 250 ページ: 394-407
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.07.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of PICK1 with C-terminus of growth hormone-releasing hormone receptor (GHRHR) modulates trafficking and signal transduction of human GHRHR (2013)
  • 著者名/発表者名: Katsushima Y, Sato T, Yamada C, Ito M, Suzuki Y, Ogawa E, Sukegawa I, Sukegawa J, Fukunaga K, Yanagisawa T
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 122(3) ページ: 193-204
  • DOI: 10.1254/jphs.12287FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel nootropic drug sunifiram enhances hippocampal synaptic efficacy via glycine-binding site of N-methyl-D-asparatate receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Tanaka T, Narahashi T, Fukunaga K
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 23(10) ページ: 942-51
  • DOI: 10.1002/hipo.22150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral L-citrulline administration improves memory deficits following transient brain ischemia through cerebrovascular protection (2013)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Shioda N, Yamamoto Y, Shigano M, Kumagai K, Morita M, Fukunaga K
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1520 ページ: 157-67
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2013.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased CaMKII and PKC activities in specific brain regions are associated with cognitive impairment in neonatal ventral hippocampus-lesioned rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Nakagawasai O, Moriguchi S, Shioda N, Onogi H, Tan-No K, Tadano T, Fukunaga K
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 234 ページ: 103-15
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.12.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation of the sigma-1 receptor by DHEA enhances synaptic efficacy and neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus of olfactory bulbectomized mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Shinoda Y, Yamamoto Y, Sasaki Y, Miyajima K, Tagashira H, Fukunaga K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(4) ページ: E60863
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060863
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation ofσ1-receptor restores abnormal mitochondrial Ca(2+) mobilization and ATP production following cardiac hypertrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Tagashira H, Zhang C, Lu YM, Hasegawa H, Kanai H, Han F, Fukunaga K
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1830(4) ページ: 3082-94
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2012.12.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial interactions between selective serotonin uptake inhibitors and sigma-1 recepor in heart failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Bhuiyan MS, Tagashira H, Fukunaga K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 121 ページ: 177-84
  • DOI: 10.1254/jphs.12R13CP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging monitoring method of CaMKII activity by immunohistochemical analysis in schizophrenic model rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Nakagawasai O, Tadano T, Fukunaga K
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 133 ページ: 501-6
  • DOI: 10.1248/yakushi.12-00278-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nobiletin induces inhibitions of Ras activity and mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular signal-regulated kinase signaling to suppress cell proliferation in C6 rat glioma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Yokosuka A, Mimaki Y, Fukunaga K, Yamakuni T
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 36(4) ページ: 540-7
  • DOI: 10.1002/hipo.22150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Maternal Exposure to 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin on Socioemotional Behaviors in Offspring Rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Nguyen AT, Nishijo M, Hori E, Nguyen NM, Pham TT, Fukunaga K, Nakagawa H, Tran AH, Nishijo H
  • 雑誌名: Environ Health Insights 巻: 7 ページ: 1-14
  • DOI: 10.4137/EHI.S10346
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Disturbance of Hippocampal CaMKII/PKA/PKC Phosphorylation in Early Experimental Diabetes Mellitus (2013)
  • 著者名/発表者名: Liao MH, Xiang YC, Huang JY, Tao RR, Tian Y, Ye WF, Zhang GS, Lu YM, Ahmed MM, Liu ZR, Fukunaga K, Han F
  • 雑誌名: CNS Neurosci Ther 巻: 19(5) ページ: 329-36
  • DOI: 10.1111/cns.12084
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Novel Cognitive Enhancer ST101 Enhances Acetylcholine Release in Mouse Dorsal Hippocampus Through T-type Voltage-Gated Calcium Channel Stimulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Shioda N, Han F, Moriguchi S, Fukunaga K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 121(3) ページ: 212-26
  • DOI: 10.1254/phs.12233FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel nootropic drug sunifiram improves cognitive deficits via CaM kinase II and protein kinase C activation in olfactory bulbectomized mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Tanaka T, Tagashira H, Narahashi T, Fukunaga K
  • 雑誌名: Behav Brain Res 巻: 242 ページ: 150-7
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2012.12.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Theγ-secretase blocker DAPT reduces the permeability of the blood-brain barrier by decreasing the ubiquitination and degradation of occludin during permanent brain ischemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhang GS, Tian Y, Huang JY, Tao RR, Liao MH, Lu YM, Ye WF, Wang R, Fukunaga K, Lou YJ, Han F
  • 雑誌名: CNS Neurosci Ther 巻: 19(1) ページ: 53-60
  • DOI: 10.1111/cns.12032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ischemic injury promotes Keap1 nitration and disturbance of antioxidative responses in endothelial cells : a potential vasoprotective effect of melatonin (2013)
  • 著者名/発表者名: Tao RR, Huang JY, Shao XJ, Ye WF, Tian Y, Liao MH, Fukunaga K, Lou YJ, Han F, Lu YM
  • 雑誌名: J Pineal Res 巻: 54(3) ページ: 271-81
  • DOI: 10.1111/jpi.12009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial interactions between selective serotonin uptake inhibitors and sigma-1 receptor in heart failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Bhuiyan MS, Tagashira H, Fukunaga K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 121(3) ページ: 177-84
  • DOI: 10.1254/jphs.12R13CP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acyl-CoA binding domain containing 3 (ACBD3) recruits the protein phosphatase PPM1L to ER-Golgi membrane contact sites (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Y, Fujita K, Saito S, Matsui H, Kanto Y, Nagaura Y, Fukunaga K, Tamura S, Kobayashi T
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 586(19) ページ: 3024-9
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] P2X(7) signaling promotes microsphere embolism-triggered microglia activation by maintaining elevation of Fas ligand (2012)
  • 著者名/発表者名: Lu YM, Tao RR, Huang JY, Li LT, Liao MH, Li XM, Fukunaga K, Hong ZH, Han F
  • 雑誌名: J Neuroinflammation 巻: 9 ページ: 172
  • DOI: 10.1186/1742-2094-9-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of a truncated form of the endoplasmic reticulum chaperone protein,σ1 receptor, promotes mitochondrial energy depletion and apoptosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Ishikawa K, Tagashira H, Ishizuka T, Yawo H, Fukunaga K
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287(28) ページ: 23318-31
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.349142
  • 査読あり
• [雑誌論文] The T-type voltage-gated calcium channel as a molecular target of the novel cognitive enhancer ST101 : enhancement of long-term potentiation and CaMKII autophosphorylation in rat cortical slices (2012)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Shioda N, Yamamoto Y, Tagashira H, Fukunaga K
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 121(1) ページ: 44-53
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07667.x
  • 査読あり
• [学会発表] The memory improvement by T-type Ca^<2+> channel stimulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140319-21
• [学会発表] Molecular mechanisms of synapse pathology in ATR-X syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Norifumi Shioda, Masahiro Sawai, Misaki Onozato, Kouya Yamaguchi and Kohji Fukunaga
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140319-21
• [学会発表] Synergic induction of cardiac hypertrophy by CaMKII and calcineurin activities (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga
  • 学会等名: The 2^<nd> Taiwan-Japan Bilateral Conference on Protein phosphatases
  • 発表場所: 台湾, 竹南
  • 年月日: 20131127-30
• [学会発表] Sigma-1 receptor mutation in Amyotrophic Lateral Sclerosis causes neuronal inclusion of TDP-43 (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga, Hideaki Tagashira and Norifumi Shioda
  • 学会等名: 43th Society for Neuroscience ; Annual Meeting
  • 発表場所: アメリカ・サンディエゴ
  • 年月日: 20131109-13
• [学会発表] FABP3 expression aggravates neuronalα-synuclein accumulation in Parkinson's model mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Norifumi Shioda, Yasushi Yabuki, Yuji Owada and Kohji Fukunaga
  • 学会等名: 43th Society for Neuroscience ; Annual Meeting
  • 発表場所: アメリカ・サンディエゴ
  • 年月日: 20131109-13
• [学会発表] Neurochemical methods for evaluating the cognition-enhancing drugs using schizophrenia model rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga and Yasushi Yabuki
  • 学会等名: The 2nd International Symposium on Chemical Biology of Natural Products : Target ID and Regulation of Bioactivity
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131028-29
• [学会発表] 循環器疾患に対するフルボキサミンの有用性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司
  • 学会等名: 第43回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20131024-26
• [学会発表] A mutation of sigma-1 receptor associated with ALS causes neuronal mitochondrial dysfunction (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga
  • 学会等名: The 11^<th> Korea-Japan Joint Symposium of Brain Sciences and Cardiac and Smooth Muscle Sciences
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 20130904-07
  • 招待講演
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症ALSにおけるミトコンドリア障害と創薬ターゲット (2013)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2013
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130829-30
• [学会発表] Impact of sigma-1 receptor in cardiovascular and neurodegenerative diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga
  • 学会等名: The 12^<th> Meeting of the Asia Pacific Federation of Pharmacologists (MAPFP)
  • 発表場所: 中国・上海
  • 年月日: 20130709-13
  • 招待講演
• [学会発表] Development of potent T-VGCC activator SAK3 as Alzheimer therapeutics (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga, Hideaki Tagashira and Akikazu Kakei
  • 学会等名: The 11^<th> International Conference on Alzheimer's and Parkinson's diseases
  • 発表場所: イタリア・フローレンス
  • 年月日: 20130506-10
• [学会発表] Nobiletin improves cognitive impairment in Parkinson model mice (2013)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司、矢吹悌、大泉康
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] Clinical implication of sigma-1 receptor ligands in neurodegenerative disease therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] Protein phosphatase-1 regulates nuclear translocation of CaMKIIδ3 (2013)
  • 著者名/発表者名: Norifumi Shioda, Masahiro Sawai and Kohji Fukunaga
  • 学会等名: 10^<th> International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130207-09
• [学会発表] 神経変性疾患におけるニコチン受容体を介する神経保護 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司
  • 学会等名: 喫煙科学研究財団シンポジウム2013「脳内ニコチン受容体と神経保護・再生」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-11-15
• [学会発表] CaM kinase II研究から精神疾患を考える (2013)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司
  • 学会等名: 第26回鹿児島ブレインサイエンスカンファレンス
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2013-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] Novel therapeutic targets in Alzheimer disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga
  • 学会等名: The 1^<th> International Symposium on Chemical Biology of Natural Products : Target ID and Regulation of Bioactivity
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121031-1101
  • 招待講演
• [学会発表] 新規アルツハイマー治療候補薬ST101による認知機能改善のメカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司、山本由似
  • 学会等名: 第42回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121018-20
• [学会発表] 神経細胞死における新規シグマ-1受容体スプライスバリアントの機能的役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 塩田倫史、福永浩司
  • 学会等名: 第39回日本脳科学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121006-07
• [学会発表] Sigma-1受容体の構造と心臓機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司、田頭秀章、塩田倫史
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2012
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120830-31
• [学会発表] The mitochondrial Ca2+ transport ant ATP production through sigma-1 receptor in heart (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga and Hideaki Tagashira
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences 2012 Scientific Sessions
  • 発表場所: アメリカ・ニューオーリンズ
  • 年月日: 20120723-27
• [学会発表] Novel Alzheimer's therapeutics, ST101 enhances acetylcholine release through T-type voltage-gated calcium channel (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga, Yui Yamamoto and Shigeki Moriguchi
  • 学会等名: Alzheimer's Association of International Confernce
  • 発表場所: カナダ・バンクーバー
  • 年月日: 20120714-19
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~yakuri/yakuri-j.shtml