器官サイズ制御因子YAP依存的肝癌誘発系の開発とマイクロRNAの網羅的発現解析

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24659030
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 仁科 博史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)
• 研究期間 (年度): 2012
• キーワード: YAP / 肝癌 / 細胞競合 / アポトーシス / cDNA / マイクロRNA / HTVi法 / 網羅的遺伝子解析

研究概要

Hippoシグナル伝達系は、近年、発生・分化・器官サイズ・癌の発症進展を制御することが明らかにされ、国内外から急速に注目されている。本研究では、hydrodynamictailveininjection(HTVi)法という簡便に肝臓特異的に遺伝子を導入する方法を用いて、Hippo系主要標的転写共役因子YAPの活性のgainoffunctionによる肝癌誘発状態を作り出し、マイクロアレイ解析によって、マウス肝臓での転写情報を解析することを目的とした。その結果、1)効率の良い肝癌誘発系の確立に成功した。また、2)cDNAマイクロアレイによる発現解析を行い、YAPによって発現が亢進する遺伝子を約20種類同定することに成功した。ヒト肝癌発症のメカニズム解明に貢献する研究成果であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A novel acetylation cycle of the transcription co-activator Yes-associated protein that is downstream of the Hippo pathway is triggered in response to SN2 alkylating agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hata, Jun Hirayama, Hiroaki Kajiho, Kentaro Nakagawa, Yutaka Hata, Toshiaki Katada, Makoto Furutani-Seiki and Hiroshi Nishina
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287 ページ: 22089-22098
• [雑誌論文] Involvement of the Stress Kinase Mitogen-activated Protein Kinase Kinase 7 in the Regulation of the Mammalian Circadian Clock (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Uchida, Tomomi Osaki, Tokiwa Yamasaki, Tadanori Shimomura, Shoji Hata, Kazumasa Horikawa, Shigenobu Shibata, Takeshi Todo, Jun Hirayama and Hiroshi Nishina
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287 ページ: 8318-8326
• [雑誌論文] Light, reactive oxygen species, and magnetic fields activate ERK/MAPK signaling pathway in cultured zebrafish cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Uchida, Tadanori Shimomura, Jun Hirayama and Hiroshi Nishina
  • 雑誌名: Appl. Magn.Reson 巻: 42 ページ: 69-77
• [雑誌論文] Cancer Susceptibility andembryonic lethality in Mob1A/1Bdouble mutant mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio, Koichi Hamada, Kohichi Kawahara, Masato Sasaki, Fumihito Noguchi, Shuhei Chiba, Kensaku Mizuno, Satoshi O. Suzuki, Youyi Dong, Masaaki Tokuda, Takumi Morikawa, Hiroki Hikasa, Jonathan Eggenschwiler, Norikazu Yabuta, Hiroshi Nojima, Kentaro Nakagawa, Yutaka Hata, Hiroshi Nishina, Koshi Mimori, Masaki Mori, Takehiko Sasaki, Tak W. Mak, Toru Nakano, Satoshi Itami, and Akira Suzuki
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 巻: 122(12) ページ: 4505-4518
• [雑誌論文] Establishment of Functioning Human Corneal Endothelial Cell Line with High Growth Potential (2012)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yokoi, Yuko Seko, Tae Yokoi, Hatsune Makino, Shin Hatou, Masakazu Yamada, Tohru Kiyono, Akihiro Umezawa, Hiroshi Nishina, Noriyuki Azuma
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(1) ページ: e29677
• [雑誌論文] Prospective isolation and characterization of bipotent progenitor cells in early mouse liver development (2012)
  • 著者名/発表者名: Ken Okada, Akihide Kamiya,Keiichi Ito, Ayaka Yanagida, Hidenori Ito, Hiroki Kondou, Hiroshi Nishina and Hiromitsu Nakauchi
  • 雑誌名: Stem Cells and Development 巻: 21 ページ: 1124-1133
• [雑誌論文] Splenectomy enhances the anti-fibrotic effect of bone marrow cell infusion and improves liver function in cirrhotic mice and patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuya Iwamoto, Shuji Terai, Yuko Mizunaga, Naoki Yamamoto, Kaoru Omori, Koichi Uchida, Takahiro Yamasaki, Yasuhiko Fujii, Hiroshi Nishina, and Isao Sakaida
  • 雑誌名: J. Gastroenterol 巻: 47 ページ: 300-312
• [雑誌論文] Ezetimibe reduces fatty acid quantity in liver and decreased inflammatory cell infiltration and improved NASH in medaka model (2012)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Oishi, Shuji Terai, Shinya Kuwashiro, Koichi Fujisawa, Toshihiko Matsumoto, Hiroshi Nishina and Isao Sakaida
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 422 ページ: 22-27
• [雑誌論文] [Letters to the Editor] Reply to Sun et al.: Targeting YAP acetylation in cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hata and Hiroshi Nishina
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287 ページ: 35443
• [雑誌論文] Diverse roles of JNK and MKK pathways in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokiwa Yamasaki, Hiroshi Kawasaki and Hiroshi Nishina
  • 雑誌名: J. Signal Trans ページ: 459265
• [雑誌論文] [commentary] hDlk-1: A cell surface marker common to normal hepatic stem/progenitor cells and carcinomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 152 ページ: 121-123
• [雑誌論文] 活性酸素シグナルと概日リズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 平山順、仁科博史
  • 雑誌名: 実験医学2012年11月増刊号 ページ: 36-41
• [雑誌論文] モデル生物を用いた肝発生および肝サイズ制御機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮村憲央、仁科博史
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 65 ページ: 21-28
• [雑誌論文] 質量顕微鏡法を用いたマウス再生肝の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮村憲央、瀬藤光利、仁科博史
  • 雑誌名: 生化学 巻: 84 ページ: 680-684
• [学会発表] 器官サイズ制御因子YAPの網膜分化における機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 浅岡洋一
  • 学会等名: 第5回RRM
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121200
• [学会発表] がん遺伝子yap依存的異常肝細胞の排除と肝細胞がんの発症 (2012)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121200
• [学会発表] ストレス応答性キナーゼによる概日リズム制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平山順他
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121200
• [学会発表] がん遺伝子産物YAPアセチル化サイクルの同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 畠星治他
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121200
• [学会発表] A novel acetylation cycle of the transcription co-activator Yes-associated protein that is downstream of the Hippo pathway is triggered in response to SN2alkylating agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hata and Hiroshi Nishina
  • 学会等名: InternationalSymposium on GENETIC AND EPIGENETIC CONTROL OF CELL FATE
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] Liver Formation and Disease: Lessons from Fish and Mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: 4th World Congress of Pediatric Gastroentrology, Hepatology and Nutrition
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] Stress-activated protein kinase MKK7 regulatesaxon elongation in the developing cerebral cortex (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokiwa Yamasaki
  • 学会等名: Neuroscience 2012, SfN's 42nd annual meeting
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] がん遺伝子YAPによる肝細胞癌発症機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮村憲央
  • 学会等名: 第17回日本肝臓医生物学研究会
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] がん遺伝子YAP誘導性肝細胞がんのゲノム解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 千葉恭敬
  • 学会等名: 第17回日本肝臓医生物学研究会
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] YAPパラログTAZの肝がん誘導能の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 斎藤光介
  • 学会等名: 第17回日本肝臓医生物学研究会
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] 神経細胞特異的欠損マウスを用いた概日リズム制御機構におけるストレス応答性キナーゼMKK7の機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 有馬誉恵他
  • 学会等名: 第11回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] ストレス応答性MKK7-JNKシグナル経路による分子時計制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 内田好海他
  • 学会等名: 第11回ファーマバイオフォーラム2012
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] ストレス応答性リン酸化酵素による概日リズム制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平山順他
  • 学会等名: 第19回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] JNK signaling is required for the maintenance of motor performance in old-age animals (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎世和他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] Light-dependentUV-tolerance in zebrafish early embryo (2012)
  • 著者名/発表者名: 平山順他
  • 学会等名: 第18回小型魚類研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] Analysis of the Hippo signaling pathway regulating neuronal differentiation in the retina (2012)
  • 著者名/発表者名: 浅岡洋一他
  • 学会等名: 第18回小型魚類研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] マウスとメダカから学ぶ肝形成と肝疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 秋田大学医学部セミナー
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 20120800
• [学会発表] A novel acetylation cycle of the transcription co-activator Yes-associated protein that is downstream of the Hippo pathway is triggered in response to SN2 alkylatingagents (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: 2012 FASEB Science ResearchConference
  • 発表場所: Aspen, USA
  • 年月日: 20120700
• [学会発表] ストレス応答性MAPキナーゼシグナル伝達系のゼブラフィッシュ初期胚における役割の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 浅岡洋一
  • 学会等名: 第34回日本比較生理生化学会,第21回吉田奨励賞受賞講演
  • 発表場所: 葉山
  • 年月日: 20120700
• [学会発表] 細胞の生死を制御するストレス応答性MKK7の神経系における生理的役割の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎世和他
  • 学会等名: 第21回日本Cell Death学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20120700
• [学会発表] 質量顕微鏡法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120600
• [学会発表] がん遺伝子産物YAPの新規翻訳後修飾アセチル化の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 畠星治他
  • 学会等名: 第19回肝細胞研究会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120600
• [学会発表] がん遺伝子産物YAPによる細胞競合および肝がん誘導系の確立 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮村憲央他
  • 学会等名: 第19回肝細胞研究会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120600
• [学会発表] ストレス応答性キナーゼMKK7による概日リズム制御機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 内田好海他
  • 学会等名: 第11回生命科学研究会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 20120600
• [学会発表] Analyses of physiological functions of stress kinase MKK7 in developing cortex and adult nervous system (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokiwa Yamasaki
  • 学会等名: Yale CNNR seminar
  • 発表場所: New Haven, USA
  • 年月日: 20120400
• [学会発表] 神経組織特異的Mkk7欠損マウスの解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岩月麻美子他
  • 学会等名: 第132回日本薬学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] がん遺伝子産物YAPの新規翻訳後修飾アセチル化の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 畠星治
  • 学会等名: 第16回日本肝臓医生物学研究会
  • 発表場所: 熱海
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] がん遺伝子YAPによる肝細胞がんの発症機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮村憲央
  • 学会等名: 第16回日本肝臓医生物学研究会
  • 発表場所: 熱海
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] Liver development , regeneration and disease: lessons from mice and fish (2012)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第9回心血管幹細胞研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120100
• [学会発表] Liver development , regeneration and disease: lessons from mice and fish (2012)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 東京大学薬学セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120100
• [学会発表] モデル生物を用いた器官形成機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 山口大学医学部セミナー
  • 発表場所: 宇部
  • 年月日: 20120100
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/dbio/index.html