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本研究は、化合物ライブラリーに含まれる各種天然有機化合物やキラルな合成化合物を有効活用するための新しい化合物探索手法の開発と実証を行うことを目的としている。平成26年度は、平成25年度までのスクリーニングにより得られたヒット化合物の精査を行うとともに、jaspine B誘導体の側鎖アルキル基の構造活性相関研究をさらに展開した。
［鏡像体タンパク質を利用したスクリーニングとヒット化合物の精査］これまでの腫瘍増殖に関わるタンパク質の鏡像体タンパク質に対するスクリーニングにより見出された化合物の鏡像体を化学合成し、天然型タンパク質において生物活性が再現することを確認するとともに、複数の腫瘍細胞株に対する細胞増殖抑制活性を評価した。また、ヒット化合物の立体異性体や異なる修飾基を有する誘導体を合成・評価し、生物活性に関わる構造要素を明らかにした。平成25年度より新たに開始した標的タンパク質に対するスクリーニングにおいて、複数のヒット化合物を取得し、ヒット化合物の二次評価に向けた評価系の最適化を行った。
［スフィンゴシンキナーゼ阻害剤の構造最適化］平成25年度までに得られた構造活性相関情報をもとに、jaspine B誘導体のアルキル側鎖の構造最適化を進め、サブタイプ選択性の向上に向けて新たな分子設計の指針を得た。また、最近報告されたスフィンゴシンキナーゼのX線結晶構造解析のデータをもとに複数の分子を設計・合成し、強力な阻害活性を示す新規阻害剤を見出した。
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