脳移行ペプチドを用いた脳腫瘍薬、脳保護薬の設計と合成

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659048
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 大塚 雅巳 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (40126008)
• キーワード: 脳腫瘍薬 / 脳保護薬

研究概要

現在、臨床に用いられている脳腫瘍薬、脳保護薬は10 種類程度しかない。薬物の脳組織への移行性の限界のためである。抗腫瘍活性分子や細胞保護分子を脳に送り込むことができれば脳腫瘍薬や脳保護薬となりうると考え、研究代表者らは、脳移行ペプチド（BT ペプチド）および化合物を脳内にLock-inするジヒドロピリジンカルボン酸に着目した。本研究では、研究代表者がこれまでに設計、合成した抗腫瘍性化合物や神経保護化合物、ラジカル消去化合物にBTペプチド、ジヒドロピリジンカルボン酸などの脳移行部位を連結し、新規脳腫瘍薬、脳保護薬を得ることを目的とする。
平成２４年度は脳に送り込む抗腫瘍薬物としてシクロホスファミド、トラニラスト、および研究代表者らが開発したHPH化合物をとりあげ、これに連結する脳移行部位としてアミノ酸トランスポーターを介した脳移行を期待してチロシン、酸化還元系による脳移行を期待してジヒドロピリジンカルボン酸を採用した。
平成２５年度は脳に送り込む化合物としてヒスチジンとピリジンからなる対称的構造をもった化合物HPHの抗腫瘍活性の増強を検討した。その結果、HPH化合物のヒスチジン部分のイミダゾールにトリチル基、ベンジル基などの嵩高い置換基を入れるとアポトーシス耐性の癌細胞AsPC1に有効であることを見出した。ベンジル基よりもトリチル基を導入した方が効果が強く、またHPHのもつ左右両方イミダゾールに置換基を導入した方が効果が強いことを明らかにした。今後は、熊本大学医学部附属病院の脳神経外科において脳腫瘍患者から摘出した腫瘍から樹立した細胞を用いた検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Poly-proline motif in HIV-2 Vpx is critical for its efficient translation (2014)
  • 著者名/発表者名: Ariko Miyake, Mikako Fujita, Haruna Fujino, Ryoko Koga, Sogo Kawamura, Masami Otsuka, Hirotaka Ode, Yasumasa Iwatani, Yosuke Sakai, Naoya Doi, Masako Nomaguchi, Akio Adachi, Yasuyuki Miyazaki
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 95 ページ: 179-189
  • DOI: 10.1099/vir.0.057364-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of the STAT3 inhibitor STX-0119 on the proliferation of cancer stem-like cells derived from recurrent glioblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Ashizawa, Haruo Miyata, Akira Iizuka, Masaru Komiyama, Chie Oshita, Akiko Kume, Masahiro Nogami, Mika Yagoto, Ichiro Ito, Takuma Oishi, Reiko Watanabe, Koichi Mitsuya, Kenji Matsuno, Toshio Furuya, Tadashi Okawara, Masami Otsuka, Naohisa Ogo, Akira Asai, Yoko Nakasu, Ken Yamaguchi Yasuto Akiyama
  • 雑誌名: International Journal of Oncology ページ: 219-227
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitors of Transcription factor Nuclear Factor-kappa Beta (NF-κB)-DNA binding (2013)
  • 著者名/発表者名: Rakesh Kumar Sharma, Masami Otsuka, Garima Gaba, Shilpa Mehta
  • 雑誌名: RSC Advances 巻: 3 ページ: 1282-1296
  • 査読あり
• [学会発表] nositol phosphates in calcium signaling and HIV replication
  • 著者名/発表者名: 大塚雅巳
  • 学会等名: DPhG Annual Meeting 2013
  • 発表場所: フライブルク大学（ドイツ）
  • 招待講演
• [学会発表] HIVアクセサリータンパク質Nef翻訳に重要なNef2 mRNAの5’非翻訳領域
  • 著者名/発表者名: 高宗暢暁、山本充奈美、原田圭輔、藤田美歌子、大塚雅巳、杉本幸彦、庄司省三、三隅将吾
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] HIV-2 Vpx蛋白質の多量化の解析
  • 著者名/発表者名: 藤野悠那、古賀涼子、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] マクロファージにおけるSAMHD1非依存的なHIV-2 Vpxの機能
  • 著者名/発表者名: 山本充奈美、野間口雅子、古賀涼子、岩谷靖雅、高宗暢暁、三隅将吾、大塚雅巳、 足立昭夫、藤田美歌子
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] SAMHD1-independent function of HIV-2 Vpx protein
  • 著者名/発表者名: チッフチ ハリル イブラヒム、古賀涼子、岩谷靖雅、野間口雅子、足立昭夫、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本国際交流会館（熊本県）
• [学会発表] Nef2 mRNAの5’非翻訳領域に含まれるNef翻訳に重要なcis領域
  • 著者名/発表者名: 高宗暢暁、山本充奈美、原田圭輔、藤田美歌子、大塚雅巳、杉本幸彦、庄司省三、三隅将吾
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本国際交流会館（熊本県）
• [学会発表] HIV-1 放出抑制剤を目指したイノシトールリン脂質誘導体の合成と評価
  • 著者名/発表者名: 立石大、安楽健作、古賀涼子、岡本良成、藤田美歌子、大塚雅巳
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島アステールプラザ（広島県）
• [学会発表] NF-κB 活性化シグナル伝達分子に対する亜鉛フィンガー蛋白質阻害剤の作用
  • 著者名/発表者名: 古賀涼子、江島智彦、金丸陽亮、田口祐、柴田佑里、井上純一郎、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島アステールプラザ（広島県）
• [学会発表] ウイルスコアの脱殻過程における作用を目指した新規抗ＨＩＶ薬の創製
  • 著者名/発表者名: 加茂真宏、岡本良成、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島アステールプラザ（広島県）
• [学会発表] NF-κB 活性化シグナル伝達分子に対する亜鉛フィンガー蛋白質阻害剤の作用
  • 著者名/発表者名: 古賀涼子、江島智彦、金丸陽亮、田口祐、柴田佑里、井上純一郎、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学（長崎県）
• [学会発表] ウイルスコアの脱殻過程における作用を目指した新規抗ＨＩＶ薬の創製
  • 著者名/発表者名: 加茂真宏、岡本良成、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学（長崎県）
• [学会発表] ペプチド性新規DNA切断分子の設計と合成
  • 著者名/発表者名: 井田智弓、岡本良成、藤田美歌子、黒崎博雅、大塚雅巳
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学（長崎県）
• [図書] Design and Synthesis of Biotinylated Inositol Phosphates: Application to the Inositol Phosphate-Protein Binding Analysis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kensaku Anraku, Mikako Fujita, Takashi Morii, Yasuo Mori, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
• [備考] 熊本大学大学院薬学教育部分子機能薬学専攻分子機能薬学講座生体機能分子合成学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/bunsigouseiHP/index.html
• [備考] 生体機能分子合成学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/bunsigouseiHP/index.html