| 研究実績の概要 |
本研究では、代謝異常に対する新たな治療戦略を開発する目的で、体内で病因物質を補足して本来とは異なる代謝経路へと誘導することで体内に蓄積する物質を除去する”メタボリックスイッチング”という新たな治療メカニズムの実現化に挑戦した。これまでの研究において、ポリエチレングリコールリンカーを介したIgG抗体とApoEタンパク質との複合体（ナビゲータ分子）を作製してin vivoイメージャーによる病因物質誘導効果を検討した。その結果、マウスの体内におけるナビゲータ分子の局在が経時的に肝臓へと移行する様子を確認した。さらに、適応範囲を広げ一般化した手法へと拡張する目的で、透析アミロイドーシス患者の治療を目的としたβIIミクログロブリン除去用のナビゲータ分子も合成し、in vitro, in vivoでの効果を評価した。マウスへ予め投与した血中の蛍光標識βIIミクログロブリンを体内トラッキングした結果、肝臓組織への集積が認められ、集積効率は投与前と比べ３倍増加することが示された。有効性が示された一方で、用いたナビゲータ分子の誘導効率をさらに向上させる目的で、最終年度では、ナビゲータ分子のタンパク複合体を効率的にする目的で、オリゴDNA分子をリンカーとした複合体作製条件を検討した。この合成法により、種々のバリエーションのタンパク複合体をDNAの安定した結合により複合化で、１対１のタンパク複合体を定量的に作製できる。HPLCや電気泳動法によりタンパク質へのoligoDNAの結合やタンパク複合化条件を検討することで、最適な合成法を確立できた。これにより様々のタンパク分子の複合化が容易に設計でき、メタボリックスイッチングという薬物概念の一般化に必要なナビゲータ分子合成手法を確立することもできた。
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