求核性有機金属の毒性発現を担う分子標的と生体システム

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659058
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 鍜冶 利幸 東京理科大学, 薬学部, 教授 (90204388)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 有機テルル化合物 / ハイブリッド分子 / 有機金属化合物 / 毒性 / バイオオルガノメタリクス

研究実績の概要

有機－無機ハイブリッド分子は従来の有機・無機化合物とは異なる機能や性質を持つことから，生体機能解析ツールや創薬リード化合物としての活用が期待できる。その一方で，安全性確保のために，新たな「ハイブリッド分子の毒性学」の確立が必要となる。当研究室では，血管内皮細胞に対して有機テルル化合物（DPDTe）が高い細胞内蓄積と強い毒性発現を示すのに対し，その硫黄およびセレン置換体はそのような毒性や細胞内への蓄積や毒性を示さないことを見出している。本研究では，DPDTeの電子状態と細胞毒性の関連性を探るために，DPDTeの細胞毒性への置換基効果を調べた。ウシ大動脈由来血管内皮細胞に，有機テルル化合物DPDTeとそのp-位置換体4種（p-OMe基置換体，p-Me基置換体，p-Cl基置換体，p-Naphtyl基置換体）をそれぞれ処理し，形態学的観察，AlamarBlue-assayによるミトコンドリア活性の測定，ICP-MSによる細胞内テルル蓄積量の測定を行った。DPDTeと比較して，p-MeO基置換体のみ細胞毒性が増強し，他の置換体（p-Me基，p-Cl基およびp-Naphtyl基）では毒性が減弱した。毒性の減弱の度合いは嵩高い構造（p-Naphtyl基）で最も顕著であり，次いで求電子性置換基（p-Cl基）において顕著であった。このことから，ジテルル化合物の細胞毒性は結合する分子構造の嵩高さだけでなく電子状態の影響を受けることが示唆された。細胞内金属蓄積量を測定した結果，これらの化合物のうち，細胞毒性の強いDPDTeおよびp-OMe基置換体で処理した細胞に高い蓄積が認められた。最も毒性の弱いp-Naphtyl基置換体は5つの化合物の中で最も低い蓄積量の値を示した。この結果から，毒性の強さと細胞内テルル蓄積量は全体として相関することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The cytotoxicity of organobismuth compounds with certain molecular structures can be diminished by replacing the bismuth atom with an antimony atom in the molecules (2015)
  • 著者名/発表者名: Kohri, K., Yoshida, E., Yasuike, S., Fujie, T., Yamamoto, C., Kaji, T.
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Sciences 巻: 3 ページ: 321-327
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparative cytotoxicity of triphenylstibane and fluorine-substituted triarylpnictogens in cultured vascular endothelial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M., Fujie, T., Matsumura, M., Yoshida, E., Yamamoto, C., Fujiwara, Y., Yasuike, S., Kaji
  • 雑誌名: Fundamental Toxicological Sciences 巻: 2 ページ: 61-66
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 血管内皮細胞に対する有機テルル化合物の毒性の置換基による修飾 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡﨑貴大，中浴静香，吉田映子，藤原泰之，山本千夏，安池修之，鍜冶利幸
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県）
  • 年月日: 2015-06-29 – 2015-07-01
• [学会発表] 有機ビスマス化合物の毒性発現に関与する遺伝子の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中浴 静香，郡 久美子，山本 千夏，安池 修之，鍜冶 利幸
  • 学会等名: フォーラム2014：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県）
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [備考] 東京理科大学薬学部環境健康学教室（鍜冶研究室）
  • URL: http://www.rs.tus.ac.jp/kaji-lab/
• [備考] 東京理科大学研究者情報データベース
  • URL: https://www.tus.ac.jp/ridai/doc/ji/RIJIA01Detail.php?act=nam&kin=ken&diu=6347