受容体応答性の改変による機能選別型変異ＦＧＦ１９の糖脂質代謝調節作用の解析

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24659064
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 独立行政法人水産大学校 (2013); 東北大学 (2012)
• 研究代表者: 宮田 昌明 独立行政法人水産大学校, その他部局等, 教授 (90239418)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: FGF19 / 脂肪性肝疾患 / 脂質代謝 / 細胞増殖 / FGF19受容体

研究概要

細胞増殖作用を持たない変異型FGF19-7を作製した。FGF19-7はHepG2細胞でのCYP7A1 mRNAの発現をFGF19に比べて僅かしか減少させなかった。FGF19-7はマウスに投与してもFGF19で観察される肝臓の細胞増殖の亢進を示さなかった。メチオニン・コリン欠乏食を６週間マウスに摂取させ脂肪性肝炎を誘発させた。この時FGF19あるいはFGF19-7を40 nmol/kgで４日間投与すると血清中のALT活性、肝内のトリグリセリド、遊離脂肪酸が両者で同程度、有意に減少した。この結果より細胞増殖作用を有しないFGF19-7でも脂肪性肝炎をFGF19と同程度に予防することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] SREBP-2 negatively regulates FXR-dependent transcription of FGF19 in human intestinal cells (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Miyata, T. Hata, Y. Yamazoe and K. Yoshinari
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 443 ページ: 477-482
  • DOI: 10.1016/i.bbrc.2013.11.126
• [雑誌論文] Ileal apical sodium-dependent bile acid transporter protein levels are down-regulatedthrough ubiquitin-dependentprotein degradation induced by bile acids (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Miyata, H. Yamakawa, K. Hayashi, H. Kuribayashi, Y. Yamazoe and K. Yoshinari
  • 雑誌名: Euro. J. Pharmacol 巻: 714 ページ: 507-514
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.06.036
• [雑誌論文] Enterobacteria-mediated deconjugation of taurocholic acid enhances ileal FXR signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Kuribayashi, M. Miyata, H. Yamakawa, K. Yoshinari and Y. Yamazoe
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 巻: 697 ページ: 132-138
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.09.048
• [雑誌論文] Involvement of multiple elements in FXR-mediatedtranscriptional activation of FGF19 (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Miyata, T. Hata, H. Yamakawa, T. Kagawa, K. Yoshinari and Y. Yamazoe
  • 雑誌名: J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 巻: 132 ページ: 41-47
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2012.04.008
• [雑誌論文] 胆汁酸―FGF系による脂質代謝調節への腸管からのシグナル (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮田昌明、山添 康
  • 雑誌名: The Lipid 巻: 23 ページ: 266-271
  • URL: http://med.m-review.co.jp/magazine/detaill/J07_23_3_46-51.html
• [学会発表] SREBP-2はヒト消化管由来細胞でFGF19のFXR依存的な転写を負に調節する (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮田昌明、畑竜也、山添康、吉成浩一
  • 学会等名: 日本農芸化学会2014年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-03-28
• [学会発表] FGF19は非アルコール性脂肪性肝疾患モデルFxr欠損マウスの病態を改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮田 昌明, 松澤 瞳, 境田 裕美, 山添 康, 吉成 浩一
  • 学会等名: 2013環境トキシコロジーフォーラム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-09-14
• [学会発表] 腸内細菌による胆汁酸代謝変換は回腸の胆汁酸吸収輸送担体の発現を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮田昌明、山川泰輝、林謙次郎、吉成浩一、山添康
  • 学会等名: 2013年度日本農芸化学会合同広島大会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2013-09-06
• [学会発表] LS174T細胞のFXRシグナルは活性型SREBP2により抑制的に調節される (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮田昌明、畑竜也、山添康、吉成浩一
  • 学会等名: 日本薬学会第133回年会
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] 消化管FGF15/19シグナルによる肝機能の調節薬物代謝・分子毒性学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮田昌明
  • 学会等名: 仙台セミナーー基礎研究から創薬・臨床へー
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-02-16
• [学会発表] 回腸胆汁酸トランスポーターASBTの発現は腸内細菌代謝型胆汁酸シグナルに依存したユビキチン/タンパク質分解系で負に調節される (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮田昌明、山川泰輝、林謙次郎、山添康
  • 学会等名: 第34回胆汁酸研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-12-01
• [学会発表] 腸内細菌による胆汁酸の代謝変換がユビキチン/ライソゾーム分解系を介する回腸Asbtの抑制的な発現調節に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮田昌明、山川泰輝、林謙次郎、吉成浩一、山添康
  • 学会等名: 第27回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-22
• [学会発表] Antibacterial drug treatment causes enhanced levels of hepatic bile acid through alteration of ileal bile acid transporter expression (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Miyata, H. Yamakawa, Y. Yamazoe
  • 学会等名: The 6^<th> International Congress of Asian Society of Toxicology
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] 抗菌薬投与による肝内胆汁酸レベルの上昇の機序―回腸胆汁酸吸収トランスポーター発現の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮田昌明、山川泰輝、山添康
  • 学会等名: 第39回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-07-17
• [学会発表] 肝胆汁酸合成の抑制に関与するマウス回腸FGF15発現の新規調節機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 栗林 秀明、宮田昌明、山川泰輝、吉成浩一、山添 康
  • 学会等名: 第39回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-07-17