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本研究では、Growth Differentiation Factor 5 (GDF5)に着目し、各種遺伝子改変マウスを用いてGDF5によるエネルギー代謝調節機構を個体レベルで明らかとし、その成果を褐色脂肪細胞を標的とした、ヒトにおける肥満に対する新規治療法や治療薬開発を指向するための研究基盤とすることを目的とする。本年度は、脂肪細胞特異的GDF5過剰発現マウスの表現型解析を中心に行った。まず最初に、aP2プロモーターを用いて脂肪細胞特異的GDF5過剰発現マウスの作製を行った。同マウスの脂肪細胞において、GDF5が発現していることをウエスタンブロット法により確認した。したがって、次にこの脂肪細胞特異的GDF5過剰発現マウスを用いて、各種表現型解析を行った。まず、GDF5過剰発現マウスを通常食下で飼育した場合、野生型マウスと比較して体重の減少および内臓脂肪蓄積量の減少が認められた。さらに、グルコース負荷試験により耐糖能の測定を行ったところ、GDF5過剰発現マウスは野生型マウスと比較して、有意な耐糖能の改善が認められた。一方、高脂肪食下で飼育した場合においても、野生型マウスと比較して、体重増加および内臓脂肪蓄積増加の著明な抑制が認められた。現在は、GDF5の機能を欠損したdominant negative(DN)型GDF5遺伝子改変マウスを用いて、通常食下および高脂肪食下における各種表現型解析を行っている。
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