食塩感受性高血圧発症抑制マシナリーとして作用するリンパ管新生の役割解明と治療応用

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24659119
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 教授 (70181641)
• 研究分担者: 北里 英郎 北里大学, 医療衛生学部, 教授 (90195256)
• キーワード: リンパ管新生 / 皮下組織 / ナトリウム / Lyve-1 / VEGF-C

研究概要

皮下組織のリンパ管をLyve-1の免疫染色で染めることに成功した。あわせて、podoplanin抗体で、染色も可能になった。
８週令の雄性野生型C57/Bl6マウスを８％のナトリウムを含む食餌で飼育すると、普通食飼育の野生型C57/Bl6マウスに比べ、尿量が６－７倍に有意に増加した。
この際の皮下組織のリンパ管をLyve-1の免疫染色で染色し、脈管密度を測定評価すると、通食飼育の野生型C57/Bl6マウスに比べ有意にリンパ管密度が高くなる現象は見られなかった。
あわせて、real time PCRでLyve-1、VEGF３型受容体の発現量を皮下組織で検討しても、特段、８％ナトリウム食餌マウスで、これらの因子の発現量が増大することは見られなかった。リンパ管新生増強因子であるVEGF-Cの発現も、８％ナトリウム食餌マウスで増大することは見られなかった。
ドイツの研究グループのNature Medicine発表の成績を再現することは難しく、同報告の信憑性が疑われる。今後、食塩負荷が強力なDOCA-saltマウスを作成し、同様の検討を進める予定にしている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ドイツの研究グループのNature Medicine発表の成績を再現することは難しく、同報告の信憑性が疑われる。
これが研究を進める最大のネガティブな要因になっている。
全身血圧をtail cuff法で経時的に測定、必要に応じ無麻酔無拘束で血圧を測定する。テレメトリーによる血圧測定も、遺伝子高次機能解析センター内で行える環境にあるので、予算的に余裕があればリンパ管新生を介した降圧効果を調べる。
血圧との関連を調べることを開始したいが、コアとなるデーターの信頼性が問題となっており、今後、慎重な対応が必要になってくる。

今後の研究の推進方策

再現性の確認を急ぐとともに、ナトリウム過剰摂取によるモデルではpositiveな結果がでないため、アンギオテンシン持続投与による高血圧モデルでも検討を開始したい。

研究成果

• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor receptor 1 signaling facilitates gastric ulcer healing and angiogenesis through the up regulation of epidermal growth factor expression on VEGFR1+CXCR4+ cells recruited from bone marrow. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato T., Amano H., Ito Y., Eshima K., Minamino T., Ae T., Katada C., Ohno T., Hosono K., Suzuki T., Shibuya M., Koizumi W., Majima M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49 ページ: 455-469
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0869-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of microsomal prostaglandin E synthase-1 in lung metastasis formation in prostate cancer RM9 cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R., Amano H., Satoh T., Tabata K., Ikeda M., Kitasato H., Akira S., Iwamura M., Majima M.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 68 ページ: 71-77
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2013.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of receptor activity-modifying protein 1 in angiogenesis and lymphangiogenesis during skin wound healing in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurashige C., Hosono K., Matsuda H., Tsujikawa K., Okamoto H., Majima M.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 28 ページ: 1237-1247
  • DOI: 10.1096/fj.13-238998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aspirin reduces lung cancer metastasis to regional lymph nodes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa F., Amano H., Ito H., Matsui Y., Hosono K., Kitasato H., Satoh Y., Majima M.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 68 ページ: 79-86
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2013.11.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukotriene B4 type-1 receptor signaling promotes liver repair after hepatic ischemia/reperfusion injury through the enhancement of macrophage recruitment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo H., Ito Y, Minamino T., Mishima T., Hirata M., Hosono K., Shibuya M., Yokomizo T., Shimizu T., Watanabe M., Majima M.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 27 ページ: 3132-3143
  • DOI: 10.1096/fj.13-227421
  • 査読あり
• [学会発表] Prostanoids as Regulators of Pathological Lymphangiogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Majima M., Hosono K., Amano H., Ogawa F., Park K.
  • 学会等名: GRC Molecular Mechanisms in Lymphatic Function & Disease
  • 発表場所: Barga (Italy)
  • 年月日: 20140309-20140314
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of Prostanoids in Pathological Lymphangiogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: 馬嶋正隆
  • 学会等名: 第3回リンパ学に関する松本カンファランス
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 20130823-20130824
  • 招待講演
• [学会発表] Microsomal prostaglandin E synthase-1 as a regulator of angiogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Majima M., Hosono K., Suzuki T., Amano H.
  • 学会等名: GRC Angiogenesis
  • 発表場所: New Port (United States)
  • 年月日: 20130804-20130809
  • 招待講演
• [学会発表] 病態時のリンパ管新生とリンパ流を制御するプロスタグランジンの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 馬嶋正隆
  • 学会等名: 第３７回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130614-20130615
  • 招待講演
• [学会発表] Prostanoids regulate tumor stromal profiles via specific G-protein coupled receptors (2013)
  • 著者名/発表者名: Majima M., Hosono K., Suzuki T., Amano H., Kato H., Ogawa F., Park K.
  • 学会等名: 4th International conference on tumor-host interaction and Angiogenesis
  • 発表場所: Ascona (Switzerland)
  • 年月日: 20130602-20130605
  • 招待講演
• [図書] 遺伝子医学MOOK 24号 最新生理活性脂質研究-実験手法、基礎的知識とその応用- (2013)
  • 著者名/発表者名: 馬嶋正隆、青木淳賢、杉本幸彦、村上誠、横溝岳彦（監修） 他
  • 総ページ数: 312 (257-264)
  • 出版者: メディカル ドゥ社
• [備考] 北里大学医学部薬理学・大学院医療系研究科分子薬理学
  • URL: http://www.med.kitasato-u.ac.jp/pharm/