定量的ＤＮＡ損傷による細胞老化誘導系の確立と加齢病態解明への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659137
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 中西 真 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40217774)
• キーワード: 老化 / シグナル伝達 / 発現抑制

研究概要

DNA損傷、とりわけDNA二重鎖切断の数が細胞運命、すなわち一過性細胞周期停止、アポトーシスあるいは細胞老化誘導を決定していると予想し、細胞内にゲノムDNA上に存在しない制限酵素部位I-SceIサイトを複数箇所導入して細胞運命を解析した。しかしながら、研究を進める過程でDNA損傷量（DNA二重鎖切断数）により細胞運命が決まるのではなく、DNA損傷が生じた細胞周期に依存して細胞老化が誘導されるか、一過性G1期停止がおこるかが決まる事が明らかとなった。すなわち、一カ所のDNA二重鎖切断であっても細胞周期のG2期におこった場合、p53依存的な細胞分裂期回避がおこり、４倍体G1期細胞が生じて細胞老化が誘導される事が分かった。この細胞分裂期回避の分子機構として、p53-p21の発現誘導による早期APC-C/Cdh1の活性化と、p53-pRb経路による転写抑制による細胞分裂期タンパク質の著減が重要な役割を果たしている事が分かった。このような細胞分裂期回避が個体内でも細胞老化誘導に関わっているかどうかを明らかにする目的で、ヒト母斑細胞性母斑のDNA含量および、S期マーカーおよびG2期マーカについて解析した。その結果、母斑細胞性母斑においてはDNA含量が同じ切片の表皮細胞、あるいは血管内皮細胞と比較して約２倍である事が分かった。さらにS期あるいはG2期のマーカーについてはいづれも陰性であった。これらの結果は、個体内においても細胞分裂期回避が老化誘導に重要であり、老化細胞が４倍体G1期細胞である事を示していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction (2014)
  • 著者名/発表者名: Johumra Y, Shimada M, Misaki T, Naiki-Ito A, Miyoshi H, Motoyama N, Ohtani N, Hara E, Nakamura M, Morita A, Takahashi S, Nakanishi M,
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian-specific H2A variant, H2ABbd, is Involved in Apoptotic Induction via Activation of NF-κB Signaling Pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goshima T1, Shimada M, Sharif J, Matsuo H, Misaki T, Johmura Y, Murata K, Koseki H, Nakanishi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.541664 jbc.M113.541664.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uhrf1-dependent H3K23 ubiquitylation couples maintenance DNA methylation and replication. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A, Yamaguchi L, Sharif J, Johmura Y, Kawamura T, Nakanishi K, Shimamura S, Arita K, Kodama T, Ishikawa F, Koseki H, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Nature. 巻: 502（7470） ページ: 249-53
  • DOI: 10.1038/nature12488. Epub 2013 Sep 8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased protein stability of CDKN1C causes a gain-of-function phenotype in patients with IMAGe syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamajima N, Johmura Y, Suzuki S, Nakanishi M, Saitoh S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8（9） ページ: e75137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075137. eCollection 2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aoki Y, Sakogawa K, Hihara J, Emi M, Hamai Y, Kono K, Shi L, Sun J, Kitao H, Ikura T, Niida H, Nakanishi M, Okada M, Tashiro S. (2014)
  • 著者名/発表者名: Involvement of ribonucleotide reductase-M1 in 5-fluorouracil‑induced DNA damage in esophageal cancer cell lines.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 42(6) ページ: 1951-60
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1899. Epub 2013 Apr 16.
  • 査読あり
• [学会発表] Ubiquitylation/deubiquitylation circuit of histone H3 at K23 couples maintenance DNA methylation with DNA (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第3回日仏がんワークショップ
  • 発表場所: トゥールーズ フランス
  • 年月日: 20131120-20131123
  • 招待講演
• [学会発表] Uhrf1-dependent ubiquitination of histone H3 at lysine 23 couples maintenance DNA methylation and DNA replication (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: The 10th Nikko International Symposium 2013 Translational Epigenomics
  • 発表場所: 自治医科大学 栃木県
  • 年月日: 20131017-20131017
  • 招待講演