複数の転写活性化領域による選択的遺伝子制御とその破綻による白血病発症機構の解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659142
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山本 雅之 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50166823)
• 研究分担者: 清水 律子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40226262)
• キーワード: GATA転写因子 / 遺伝子改変マウス / 白血病 / 転写制御

研究概要

GATA1は赤血球・巨核球分化に重要な遺伝子の発現を包括的に制御する転写因子であり、その機能異常は２系列の白血病を引き起こす。GATA1の発現低下によるマウスモデルでは、c-Kit陽性の赤芽球性白血病を発症する前癌病態を構成する一方で、ダウン症患児においては、GATA1遺伝子の変異によりアミノ末端転写活性化領域（N-TAD）の欠失した短型GATA1が発現し、急性巨核芽球性白血病の前癌病態（一過性骨髄増殖性疾患:TMD）を構築することがわかっている。GATA1にはN-TADの他に、カルボキシル末端側にも転写活性化領域（C-TAD）が存在し、個体造血系ではそれぞれの転写活性化領域を使い分けて複数の標的遺伝子を制御している。本申請研究により、N-TADとC-TADをそれぞれ欠失した複数のトランスジェニックマウス系統を作成し、どちらの転写活性化領域を欠失したGATA1変異体は、内在性のGATA1と同程度の発現量程度では、胎児期造血を十分に支持できないことを見いだした。また、いずれの欠失によっても、赤血球造血の遅延と巨核球前駆細胞の過剰増殖の表現系型を引き起こした。一方、大量のGATA1変異体を発現させることにより、いずれの転写活性化領域を欠失しても、胎児赤血球造血を代償することができた。一方、大量のN-TAD欠失GATA1変異体を発現させても巨核球前駆細胞の過剰増殖を引き起こしたが、大量のC-TAD欠失GATA1変異体を発現させると巨核球系の表現型は消失した。このことは、N-TADおよびC-TADの両方が胎生期造血に重要であるが、一方の転写活性化領域の機能欠失が他方の転写活性化領域の機能増強により代償できること、この代償機構は赤血球系と巨核球系で異なっており、TMDの発症には転写活性化領域欠失による転写不均衡が強く影響することが一因となっている可能性を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Keap1-Nrf2 system regulates cell fate determination of hematopoietic stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami S, Shimizu R, Romeo PH, Yamamoto M, Motohashi H.
  • 雑誌名: Gene Cells 巻: 19 ページ: 239-253
  • DOI: 0.1111/gtc.12126.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Suzuki M, Otsuki A, Shimizu R, Bresnick EH, Engel JD, Yamamoto M
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 25 ページ: 415-427
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2014.02.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Gata1 5' region harbors distinct cis-regulatory modules that direct gene activation in erythroid cells and gene inactivation in HSCs (2013)
  • 著者名/発表者名: Takai J, Moriguchi T, Suzuki M, Lei Y, Ohneda K, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Blood 巻: 122(20) ページ: 3450-3460
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476911
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA factor switching from GATA2 to GATA1 contributes to erythroid differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Koyayashi-Osaki M, Tsutsumi S, Pan X, Ohmori S, Takai J, Moriguchi T, Ohneda O, Ohneda K, Shimizu R, Kanki Y, Kodama T, Aburatani H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Gene Cells 巻: 18(11) ページ: 921-933
  • DOI: 10.1111/gtc.12086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of erythroleukemic GAK14 cells and characterization of GATA1 N-terminal domain (2013)
  • 著者名/発表者名: Mukai H, Suzuki M, Nagano M, Ohmori S, Otsuki A, Tsuchida K, Moriguchi T, Shimizu R, Ohneda O, Yamamoto M
  • 雑誌名: Gene Cells 巻: 18(10) ページ: 886-898
  • DOI: 10.1111/gtc.12084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Verification of the in vivo activity of three distinct cis-acting elements within the Gata1 gene promoter-proximal enhancer in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Hasegawa A, Ottolenghi S, Ronchi A, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 1032-1041
  • DOI: 10.1111/gtc.12096
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-E2 p45 is important for establishing normal function of platelets (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita R, Takayama-Tsujimoto M, Satoh H, Gutierrez L Aburatani H, Fujii S, Sarai A, Bresnick EH, Yamamoto M, Motohashi H.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 33 ページ: 2659-2670
  • DOI: 10.1128/MCB.01274-12
  • 査読あり
• [学会発表] A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: 山崎博未, 鈴木未来子, 加藤幸一郎, 大槻晃史, 清水律子, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 20131203-20131206
• [学会発表] トランスジェニックマウスを利用したエリスロポエチン遺伝子エンハンサーの探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平野育生, 鈴木教郎, 山崎瞬, 峯岸直子, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 20131203-20131206
• [学会発表] GATA1アミノ末端側亜鉛フィンガーによるDNA結合親和性調節機構が赤血球分化に果たす役割
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史, 金子寛, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第79回例会・シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学さくらホール
• [学会発表] Epo遺伝子転写調節領域の探索
  • 著者名/発表者名: 平野育生, 鈴木教郎, 峯岸直子, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第11回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 東北大学さくらホール