拡張型心筋症の病態における自然免疫の役割

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659145
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 拡張型心筋症 / TLR

研究概要

特発性心筋症の一種である拡張型心筋症（DCM）は、心筋の収縮不全と心腔の拡張を特徴とする難治性疾患である。同疾患には発症要因に不明な点が多く、心臓移植以外には有効な治療法が存在しないという現状がある。
我々は、自然発症性に拡張型心筋症様の病態を呈するEpithelial Membrane Protein 3のトランスジェニックマウス（Emp3 Tg）の解析を行い、同疾患における原因の解明を試みた。CAG-Creマウスとの交配で得られた全身性にEmp3を発現するEmp3 Tg/CAG-Cre(n=11)は23週齢までに100％が死亡し、その多くで拡張型心筋症様の症状が認められた。また一部個体では小腸炎の発症も確認された。一方、LysM CreやTie2 Creマウスとの交配で得られたマクロファージまたは血球系細胞全般においてEmp3を強制発現するConditional Emp3 Tgではこれらの表現型は全く認められなかった。しかしながら、CAG-Cre遺伝子を除いた全身性にEmp3を発現するEmp3 Tgマウスにおいても拡張型心筋症や小腸炎が発症しなくなるという予想外の結果が得られた。CAG-Creマウスが高率に無症候性の突然死をすることを考慮すると、Cre遺伝子の強制発現により誘導されていた何らかの異常をEmp3が増長することで疾患の発症につながったのではないかと考えられる。
またEmp3は病原体センサーToll Like Receptor（TLR）に会合する分子であることからEmp3 TgまたはEmp3 KOマウスにおけるTLR応答の網羅的な解析を行ったが、TLR応答に顕著な変化は認められなかった。
今後、CAG-Creマウスで誘導されていると予測されるERストレスなどにおけるEmp3の役割の解明が求められる。

研究成果

• [雑誌論文] Essential role for Toll-like receptor 7 (TLR7)-unique cysteines in an intramolecular disulfide bond, proteolytic cleavage and RNA sensing. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Yamamoto C, Onji M, Fukui R, Saitoh SI, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Muta T, Miyake K.
  • 雑誌名: International Immunology
  • DOI: DOI:10.1093/intimm/dxt007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural Reorganization of the Toll-Like Receptor 8 Dimer Induced by Agonistic Ligands. Science. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Tanji, Umeharu Ohto
  • 雑誌名: Science 巻: 339 ページ: 1426-1429
  • DOI: 10.1126/science.1229159
  • 査読あり
• [雑誌論文] PRAT4A-dependent expression of cell surface TLR5 on neutrophils, classical monocytes and dendritic cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuma Shibata
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 10 ページ: 613-623
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs068
• [図書] medicina (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田 琢磨、三宅 健介
  • 総ページ数: 384-388
  • 出版者: 医学書院