ＨＳＰ９０の慢性炎症誘発・維持機構

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659165
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 佐藤 昇志 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50158937)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: Hsp90 / ERO1 / 慢性炎症 / 酸化酵素 / 樹状細胞 / Hsp90レセプター / 酸化ストレス

研究実績の概要

前年度までの研究により、樹状細胞表面上のHsp90受容体候補分子としてERO1-αを同定した。ERO1-αは元来小胞体に存在する酸化酵素であるが、樹状細胞の小胞体および細胞表面において炎症に伴ってしばしば認められる組織の低酸素環境ストレスによりその発現が増加することを明らかにした。さらに興味深いことにERO1-αはその発現増加に伴い、細胞外へ分泌された。共焦点顕微鏡を用いたERO1-αの局在は、steady stateの樹状細胞では大部分は小胞体に存在するが、低酸素培養下では、ゴルジ体への移行が多く認められ一部は細胞表面上に発現した。すなわち低酸素刺激のような発現増強した場合、ERO1-αは分泌経路に入っているものと考えられた。これは、ERO1-αの小胞体局在はERp44との結合によるが、ERp44は低酸素誘導性を示さないためERO1-αの発現増加に伴いfreeのERO1-αが増加するためであることを明らかにした。そして質量分析により細胞外に分泌されたERO1-αにはHsp90が結合していることが示された。ERO1-αは、細胞内に存在する酸化酵素のなかでも最も酸化能が高いことが知られている。またERO1-αが基質蛋白質を酸化する際には、多量の活性酸素種 (ROS)が産生されることが知られている。そこで、293T細胞にERO1-αを過剰発現させた細胞株を樹立し、培養上清からERO1-α-Hsp90複合体を精製し、樹状細胞に添加したところ、ERO1-α-Hsp90複合体は樹状細胞にエンドサイトーシスにより取り込まれた。この際、抗ERO1-α抗体処理での樹状細胞への取り込みは抑制されなかった。現在、ERO1-α-Hsp90複合体による樹状細胞活性化とMHC class Iの発現増加をみており、その分子メカニズムを解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Heat shock protein 90 targets a chaperoned peptide to the static early endosome for efficient cross-presentation by human dendritic cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Okuya K, Kutomi G, Takaya A, Kajiwara T, Kanaseki T, Tsukahara T, Hirohashi Y, Torigoe T, Hirata K, Okamoto Y, Sato N, Tamura Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 18-24
  • DOI: 10.1111/cas.12570.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-Associated Oxidoreductase ERO1-alpha Drives the Production of Tumor-Promoting Myeloid-Derived Suppressor Cells via Oxidative Protein Folding. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kajiwara T, Torigoe T, Okamoto Y, Sato N, Tamura Y.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 194 ページ: 2004-2010
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402538.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of hepatocyte growth factor in prostate cancer may indicate a biochemical recurrence after radical prostatectomy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Hirohashi Y, Torigoe T, Nojima M, Inoue R, Kitamura H, Tanaka T, Asanuma H, Sato N, Masumori N.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 35 ページ: 413-418
  • 査読あり
• [雑誌論文] PolyI:C and mouse survivin artificially embedding human 2B peptide induce a CD4+ T cell response to autologous survivin in HLA-A*2402 transgenic mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kasamatsu J, Takahashi S, Azuma M, Matsumoto M, Morii-Sakai A, Imamura M, Teshima T, Takahashi A, Hirohashi Y, Torigoe T, Sato N, Seya T.
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 220 ページ: 74-82
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2014.08.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblasts induce expression of FGF4 in ovarian cancer stem-like cells/cancer-initiating cells and upregulate their tumor initiation capacity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuda K, Torigoe T, Mariya T, Asano T, Kuroda T, Matsuzaki J, Ikeda K, Yamauchi M, Emori M, Asanuma H, Hasegawa T, Saito T, Hirohashi Y, Sato N.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 94 ページ: 1355-1369
  • DOI: 10.1038/labinvest.2014.122.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Specific targeting of a naturally presented osteosarcoma antigen, papillomavirus binding factor peptide, using an artificial monoclonal antibody. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara T, Emori M, Murata K, Hirano T, Muroi N, Kyono M, Toji S, Watanabe K, Torigoe T, Kochin V, Asanuma H, Matsumiya H, Yamashita K, Himi T, Ichimiya S, Wada T, Yamashita T, Hasegawa T, Sato N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 ページ: 22035-22047
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.568725.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor (HIF)-independent expression mechanism and novel function of HIF prolyl hydroxylase-3 in renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Torigoe T, Hirohashi Y, Sato E, Honma I, Kitamura H, Masumori N, Tsukamoto T, Sato N.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 巻: 140 ページ: 503-513
  • DOI: 10.1007/s00432-014-1593-7.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heat shock protein DNAJB8 is a novel target for immunotherapy of colon cancer-initiating cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita R, Nishizawa S, Torigoe T, Takahashi A, Tamura Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Sokolovskaya A, Kochin V, Kondo T, Hashino S, Asaka M, Hara I, Hirohashi Y, Sato N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 389-395
  • DOI: 10.1111/cas.12362.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Production of multiple CTL epitopes from multiple tumor-associated antigens. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita R, Hirohashi Y, Nakatsugawa M, Kanaseki T, Torigoe T, Sato N.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1139 ページ: 345-355
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-0345-0_28.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of human leukocyte antigen class I expression and association of platinum resistance with immunologic profiles in epithelial ovarian cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mariya T, Hirohashi Y, Torigoe T, Asano T, Kuroda T, Yasuda K, Mizuuchi M, Sonoda T, Saito T, Sato N.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 2 ページ: 1220-1229
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0101.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] ヒトがん幹細胞の免疫制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 昇志
  • 学会等名: 第26回日本胆肝膵外科学会・学術集会
  • 発表場所: 和歌山県民文化会館（和歌山県和歌山市）
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-12
  • 招待講演
• [産業財産権] 腫瘍抗原ペプチド (2014)
  • 発明者名: 宮本昇、佐藤昇志、他
  • 権利者名: 宮本昇、佐藤昇志、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-249169
  • 出願年月日: 2014-12-09
• [産業財産権] FAM83B由来腫瘍抗原ペプチド (2014)
  • 発明者名: 高谷あかり、佐藤昇志、他
  • 権利者名: 高谷あかり、佐藤昇志、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: JP2014/76625
  • 出願年月日: 2014-10-03
  • 外国
• [産業財産権] BORIS由来腫瘍抗原ペプ チド (2014)
  • 発明者名: 浅野拓也、佐藤昇志、他
  • 権利者名: 浅野拓也、佐藤昇志、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-194391
  • 出願年月日: 2014-09-24
• [産業財産権] 腫瘍抗原ペプチド (2014)
  • 発明者名: 増田圭基、佐藤昇志、他
  • 権利者名: 増田圭基、佐藤昇志、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: JP2014-68595
  • 出願年月日: 2014-07-11
  • 外国