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2012 年度 実施状況報告書

ヒト化マウスを用いた移植片対宿主病(GVHD)に対する新規分子標的療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 24659176
研究機関筑波大学

研究代表者

渋谷 和子  筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00302406)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2014-03-31
キーワード分子標的 / 移植片対宿主病 / 骨髄移植 / ヒト化マウス / 免疫応答制御
研究概要

近年注目されている分子標的療法のひとつに抗体療法がある。標的分子の探索とそれに対する抗体療法の検討には、通常マウスモデルが利用されるが、抗マウス抗体と抗ヒト抗体のエピトープやFcの差異などにより、マウスで観察した治療効果が必ずしもヒトで認められるとは限らない。最近開発されたヒト化マウスは、免疫不全マウス体内でヒトの造血系を再構築したマウスで、抗ヒト抗体の効果を検討するのに極めて有用である。しかし、造血系だけがヒト化されているため、急性GVHDなどの臓器障害に対する治療効果については検討できない。本研究では、急性GVHDの新規抗体療法を検討するために、新たに遺伝子を導入したヒト化マウスを作製し、ヒトの急性GVHDの免疫応答を再現出来る系を確立する。さらに、この系を利用して、私達がマウスの系で急性GVHD病態との関連を見いだしたDNAM-1に対する抗体療法の治療効果を検討する。
本プロジェクトは、(1)マウスの作製、(2)抗ヒトDNAM-1抗体の作製、(3)疾患モデルマウスを使用して、抗ヒトDNAM-1抗体のGVHD治療効果を観察の3段階から成る。
現在、ヒトCD155トランスジェニックマウスをNODマウスに戻し交配している。今後は、これを用いて、ヒトCD155, HLA-A.2発現複合型免疫不全マウスを作製する予定である。また、抗ヒトDNAM-1抗体作製のため、マウスにヒトDNAM-1蛋白を免疫し、抗体産生ハイブリドーマ107クローンを得た。マウス作製後は、ヒトCD155, HLA-A.2発現ヒト化マウスにHLA不適合移植を行い、ヒト型急性GVHDを惹起し、マウス体内でヒト型急性GVHD免疫応答を観察できる系を確立する。また、ヒト型急性GVHDを発症したマウスに抗ヒトDNAM-1抗体を投与し、その治療効果を観察する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マウスの作製は、当初のスケジュール通り順調にヒトCD155トランスジェニックマウスをNODマウスに戻し交配している。戻し交配終了後は、ヒトCD155, HLA-A.2発現複合型免疫不全マウスを作製する予定である。
抗ヒトDNAM-1抗体は、予想をはるかに超えて抗体産生ハイブリドーマ107クローンを得ることができた。これらのハイブリドーマより、抗体を精製し、来年度の実験に使用する。

今後の研究の推進方策

来年度は、NODマウスに戻し交配を終了したヒトCD155トランスジェニックマウスとHLA-A.2トランスジェニック複合型免疫不全マウスを交配し、ヒトCD155, HLA-A.2発現複合型免疫不全マウスを作製する。このマウスにヒト臍帯血移植をし、ヒトCD155, HLA-A.2発現ヒト化マウスを作製する。さらに、作製したヒトCD155, HLA-A.2発現ヒト化マウスにHLA不適合移植を行い、ヒト型急性GVHDを惹起し、マウス体内でヒト型急性GVHD免疫応答を観察できる系を確立する。また、ヒト型急性GVHDを発症したマウスに、今年度作製した抗ヒトDNAM-1抗体を投与し、その治療効果を観察する。

次年度の研究費の使用計画

該当なし

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 2件) 図書 (1件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] CD226 interaction with CD155 impacts on retention and negative selection of CD8 positive thymocytes as well as T cell differentiation to follicular helper cells in Peyer's Patches.2013

    • 著者名/発表者名
      Danisch, QS.
    • 雑誌名

      Immunobiology

      巻: 218 ページ: 152-158

    • DOI

      10.1016/j.imbio.2012.02.010.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Establishment and Characterization of a Novel Anti-DNAM-1 Monoclonal Antibody.2013

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Y et. al.
    • 雑誌名

      Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy

      巻: 32 ページ: 60-64

    • DOI

      DOI: 10.1089/mab.2012.0083

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Yoh K et. al.
    • 雑誌名

      Eur J Immunol

      巻: 42 ページ: 1999-2009

    • DOI

      DOI: 10.1002/eji.201142250

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Apoptotic cells suppress mast cell inflammatory responses via the CD300a immunoreceptor.2012

    • 著者名/発表者名
      Nakahashi-Oda C et. al.
    • 雑誌名

      J Exp Med

      巻: 209 ページ: 1493-1503

    • DOI

      DOI:10.1084/jem.20120096

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of phosphatidylserine as a ligand for the CD300a immunoreceptor.2012

    • 著者名/発表者名
      Nakahashi-Oda C et. al.
    • 雑誌名

      BBRC

      巻: 417 ページ: 646-650

    • DOI

      DOI:10.1016/j.bbrc.2011.12.025

    • 査読あり
  • [学会発表] The paradoxical role of an immune receptor, DNAM-1, in tumor development.2013

    • 著者名/発表者名
      Shibuya K
    • 学会等名
      第3回発がんスパイラル国際シンポジウム
    • 発表場所
      金沢エクセルホテル東急(金沢)
    • 年月日
      20130124-20130125
    • 招待講演
  • [学会発表] Apoptotic cells suppress mast cell inflammatory responses via the CD300a immunoreceptor2012

    • 著者名/発表者名
      Nakhashi-Oda C
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫)
    • 年月日
      20121205-20121207
    • 招待講演
  • [学会発表] CD155 is a co-stimulatory molecule involved in Th1 differentiation2012

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Y
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫)
    • 年月日
      20121205-20121207
  • [学会発表] Critical role of activating immune receptor DNAM-1 in the development of acute hepatic GVHD2012

    • 著者名/発表者名
      Kanaya M
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫)
    • 年月日
      20121205-20121207
  • [学会発表] Critical role of DNAM-1 in acute and chronic allograft rejection2012

    • 著者名/発表者名
      Abe F
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫)
    • 年月日
      20121205-20121207
  • [学会発表] CD155 (poliovirus receptor)のTh1分化における役割と疾患への関与2012

    • 著者名/発表者名
      山下 由美
    • 学会等名
      第22回Kyoto T Cell Conference
    • 発表場所
      和順会館(京都)
    • 年月日
      20120707-20120708
  • [学会発表] Small Peritoneal Macrophages (SPMs)上のDNAM-1の機能解析

    • 著者名/発表者名
      竹中 江里
    • 学会等名
      筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
    • 発表場所
      東京理科大学セミナーハウス(野田)
  • [学会発表] CD155 is a co-stimulatory molecule involved in Th1 development

    • 著者名/発表者名
      山下 由美
    • 学会等名
      筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
    • 発表場所
      東京理科大学セミナーハウス(野田)
  • [学会発表] 急性GVHDにおける活性化受容体DNAM-1の役割

    • 著者名/発表者名
      金谷 穣
    • 学会等名
      Tsukuba Hematologic Disease Seminar第10回記念シンポジウム
    • 発表場所
      つくば国際会議場(つくば)
  • [学会発表] CD155 mediates a costimulatory signal for Th1 development and is involved in the development of allergic diseases

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Y
    • 学会等名
      JST-CREST国際シンポジウムFrontiers in Immunology & Inflammation
    • 発表場所
      一橋記念講堂(東京)
  • [学会発表] 可溶型DNAM-1の急性GVHD発症予測マーカーとしての有用性

    • 著者名/発表者名
      金谷 穣
    • 学会等名
      第4回造血器腫瘍免疫療法研究会学術集会
    • 発表場所
      金沢市文化ホール(金沢)
  • [学会発表] 活性化免疫受容体DNAM-1の急性肝GVHDの病態形成における重要な役割

    • 著者名/発表者名
      金谷 穣
    • 学会等名
      第4回造血器腫瘍免疫療法研究会学術集会
    • 発表場所
      金沢市文化ホール(金沢)
  • [図書] 免疫update (分担執筆:Th1、Th2、Th17~その発見から最近の知見まで~)2012

    • 著者名/発表者名
      渋谷和子
    • 総ページ数
      252(分担71-78)
    • 出版者
      南山堂
  • [産業財産権] 免疫疾患に対する医薬組成物2013

    • 発明者名
      渋谷 和子、渋谷 彰、山下 由美
    • 権利者名
      渋谷 和子、渋谷 彰、山下 由美
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2013-050403
    • 出願年月日
      2013-03-13
  • [産業財産権] 同種間での移植心臓、移植血管、または移植腎臓の生着を維持するために用いられる薬剤2012

    • 発明者名
      渋谷 彰、渋谷 和子、阿部 史枝
    • 権利者名
      渋谷 彰、渋谷 和子、阿部 史枝
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2012-117542
    • 出願年月日
      2012-05-23

URL: 

公開日: 2014-07-24  

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