ヒト自然抗体ＩｇＧによるＢ１細胞制御機構の解明

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24659215
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高井 俊行 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (20187917)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 自己免疫 / 免疫制御能 / B1細胞 / IgG

研究概要

高齢者を中心に患者数が百万人にも及ぶ慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患は免疫制御能の低下によるものであり，QOLを著しく低下させる。よって免疫制御能の低下を回復させる手段と予防法に関する研究成果が待望される。我々は自己免疫性糸球体腎炎においてマウスB1細胞の機能亢進により自然抗体とその中のいくつかの特異性を有する自己抗体の産生が上昇することを解明した。さらに最近，ヒト自然抗体由来のポリクローナルIgGを培養マウスB1細胞に添加すると，細胞表面上に容易に結合し，細胞内に取り込まれてトル様受容体TLR9のシグナルを阻害することを発見した。我々はヒト自然抗体が潜在的に有するB1細胞制御活性の実体を探索し，その機構を同定し，炎症を抑える新規方法ならびに発症前診断を可能とする方法を開発することを目的として以下の研究を開始した。
平成24年度はまずヒト末梢血中のB細胞画分に，最近Griffinらにより同定されたCD20+CD27+CD43+CD70-B1細胞がどの程度存在し，memory B細胞などと明確な機能的差異が見出せるか否かを検討することを計画した。またヒトγグロブリン製剤から調製した種々のIgG分画をB1細胞に添加して応答性を評価することを計画した。
その結果，ヒト末梢血中B細胞画分に，CD20+CD27+CD43+CD70-で定義されるB細胞サブセットが5%弱，存在することが明確となった。さらにmemory B細胞との表面抗原の発現パターンを比較したところ，とりわけCD5などの抑制系受容体の発現がB1細胞様のサブセットで高めになっていることが分かった。IVIgに対する応答も現在検討している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画どおりヒト末梢血中のB1細胞画分と考えられる集団を同定することができ，これに対するIVIgの作用を検討する準備が整ったため。
これに加え，当初計画にはなかった予想外の成果が得られつつある。つまりヒト末梢血中B細胞画分に，CD20+CD27+CD43+CD70-で定義されるB細胞サブセットがわずかに存在することが明確になったことに加え，プラズマブラストとの関連を平行して進めており，自己免疫疾患患者と健常人のメモリーB，プラズマブラスト，B1細胞の集団がそれぞれマーカーが酷似しながらもそれぞれの機能的な相違が存在することが窺えるデータが得られつつある。

今後の研究の推進方策

当初の計画どおり平成25年度はB細胞のみならず単球や血小板に対するIVIgの作用をヒト末梢血試料を用いて進める予定である。
当初計画にはなかったが，B１細胞サブセットがわずかに存在することが明確になったことに加え，プラズマブラストとの関連，自己免疫疾患患者と健常人の各サブセットのサイズと機能的相違について明確にし，IVIgへの応答性の異同についてもデータを得る予定である。これらについては共同研究者である大学病院医師・研究者との密接な連携を更に強固にして推進する。

次年度の研究費の使用計画

該当なし

研究成果

• [雑誌論文] Intravenous immunoglobulin suppresses IL-10 production by activated B cells in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka J,Hirano K,Sakamoto Y,Sugahara-Tobinai A,Endo S,Ito-Matsuoka Y,Nakano A,Inui M,Nitschke L,Takai T.
  • 雑誌名: Open J. lmmunol 巻: 2(4) ページ: 149-160
  • DOI: 10.4236/oji.2012.24019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory receptor PIR-B is exploited by Staphylococcus aureus for virulence (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M,Kurokawa K,Nakamura K,Lee BL,Sekimizu K,Kubagawa H,Hiramatsu K,Yagita H,Okumura K,Takai T,Uderhill DM,Aderem A,Ogasawara K.
  • 雑誌名: J. lmmunol 巻: 189 ページ: 5903-11
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201940
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of plasmacytoid dendritic cell responses by PIR-B (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi Y,Nakamura A,Endo S,Takeda K,Yabe-Wada T,Nukiwa T,Takai T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 ページ: 3256-9
  • DOI: 10.1182/blood-2012-03-419093
  • 査読あり
• [雑誌論文] The long-term immunosuppressive effects of disulfide-linked HLA-G dimer in mice with collagen-induced arthritis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuroki K
  • 雑誌名: Human Immunol. 巻: 74 ページ: 433-8
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2012.11.060.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of cognate CD8 T-cells by immature dendritic cells: a novel role for perforin, Granzyme A, TREM-1 and TLR7 (2012)
  • 著者名/発表者名: Zangi L
  • 雑誌名: Blood 巻: vol. 120 ページ: pp.1647-57
  • DOI: 10.1182/blood-2012-02-410803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Runx1 deficiency in CD4+ T cells causes fatal autoimmune inflammatory lung disease due to spontaneous hyperactivation of cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Wong WF
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: vol. 188 ページ: pp.5408-5420
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102991
  • 査読あり
• [学会発表] Negative Regulation of Autoantibody Production by a B Cell Inhibitory Receptor, FcγRIIB
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Takai
  • 学会等名: Centennial of Hashimoto Disease Symposium
  • 発表場所: Fukuoka
  • 招待講演
• [備考] 遺伝子導入研究分野ホームページ
  • URL: http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/expimmu/