オプトジェネティックスによる新たな疾患モデルの提案

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659221
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: オプトジェネティクス / 活性化ヘルパーT細胞 / 炎症反応 / 免疫反応 / 神経活性化

研究実績の概要

オプトジェネティクスはスタンフォード大学のDeisseroth博士らが、光と光感受性イオンチャネルによって神経を人為的に刺激できることを示して以来始まった学問分野である。本研究提案では、Duke大学のG.J.Augustine博士とG.Feng博士から供与された光感受性のイオンチャネルをThy1プロモーターの下流にて発現させたトランスジェニックマウスとオプトジェネティクスを用いて感覚神経、交感神経、副交感神経等の神経を活性化/不活性化して、支配領域の血管内皮細胞の活性化を制御して、T細胞を特定の臓器に人為的に集積させる制御システムを作り、神経活動と免疫反応をリンクを詳細に証明することを目的とする。
現在までにDuke大学から導入した光感受性イオンチャネルを神経細胞特異的に発現させるためにThy1プロモーターの下流にて発現させたトランスジェニックマウスを用いて、第五腰髄の交感神経節あるいは交感神経幹付近に光ファイバーを導入して刺激した（光ファイバーは頭部から皮下に挿入し目的の部位まで移行させた後に固定し、マウスの行動ができるだけ制限されないようにした）。光刺激により第五腰髄背側血管にてケモカインの発現が有為に増強された。さらに光刺激の強度、時間とそのケモカインの発現強度が相関することが分かった。次に自己抗原（ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質）を認識する活性化ヘルバーT細胞を静脈内投与して光刺激を行うと、その刺激強度依存的に病気が誘導されることが明らかとなった。これは神経の活性化により病態を誘導できることが明らかとなったとともに、他の神経活性化によりこの病態形成を抑制することができることや、中枢神経系だけではなく、他の一般臓器へのT細胞集積を誘導できることを強く示唆しており、今後の病態解析において重要なモデルを提唱することができたと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Temporal Expression of Growth Factors Triggered by Epiregulin Regulates Inflammation Development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, M., D. Kamimura, Y. Arima, H. Kohsaka, Y. Nakatsuji, M. Nishida, T. Atsumi, J. Meng, H. Bando, R. Singh, L. Sabharwal, J-J. Jiang, N. Kumai, N. Miyasaka, S. Sakoda, K. Yamauchi-Takihara, H. Ogura, T. Hirano and M. Murakami.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 194 ページ: 1039-1046
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400562
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune Cell Gateways in the CNS Regulated by Regional Neural Stimulations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cen3.12198
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD147/Basigin limits lupus nephritis and TH17 cell differentiation by inhibiting the IL-6/STAT3 pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., T. Kosugi, W. Sato, H. Kojima, Y. Sato, D. Kamimura, N. Kato, N. Tsuboi, Y. Yuzawa, S. Matsuo, M. Murakami, S. Maruyama, K. Kadomatsu.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/art.39155.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 controls humoral immunity by modulating B-cell receptor signal strength. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hojyo S., T. Miyai, H. Fujishiro, M. Kawamura, T. Yasuda, A. Hijikata, B-H Bin, T. Irie, J. Tanaka, T. Atsumi, M. Murakami, M. Nakayama, O. Ohara, S. Himeno, H. Yoshida, H. Koseki, T. Ikawa, K. Mishima, and T. Fukada.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 ページ: 11786-11791
  • DOI: 10.1073/pnas.1323557111.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Gateway Reflex, which is mediated by the inflammation amplifier, directs pathogenic immune cells into the CNS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sabharwal, L., D. Kamimura, J. Meng, H. Bando, H. Ogura, C. Nakayama, J-J. Jiang, N. Kumai, H. Suzuki, T. Atsumi, Y. Arima and M. Murakami.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 156 ページ: 299-304
  • DOI: 10.1093/jb/mvu057
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 炎症回路の神経制御とリンパ球に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第39回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: お茶の水ソラシティーカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路と慢性炎症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会・第92回日本生理学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] Regional neural regulation of inflammation amplifier (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: Cytokines Down Under 2014: From Bench to Beyond
  • 発表場所: Melbourne Convention & Exhibition Center (オーストラリア、メルボルン)
  • 年月日: 2014-10-26 – 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Local neural activation enhances inflammation responses (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 理研IMS-日本免疫学会合同国際シンポジウム2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 血液脳関門に存在する免疫細胞の侵入口の発見とその形成機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学医学部フラテホール（北海道札幌市）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [備考] 北海道大学遺伝子病制御研究所分子神経免疫学分野
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/index.html