肺がんにおける染色体不安定化と臨床・病理学的特徴，抗がん剤感受性の関連の検討

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24659267
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高井 大哉 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90361493)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 腫瘍検査学 / 肺がん / 発現制御

研究概要

当初の予定に沿って，肺がん細胞株細胞株１８株および肺がん切除サンプルにおいてＳＴＡＧ２，ＳＭＣ１Ａ，ＳＭＣ３，ＲＡＤ２１について，ゲノムＤＮＡのＰＣＲを行い，塩基配列決定を行った．ＳＭＣ３に既報のアミノ酸変化を伴わないＳＮＰが，ＲＡＤ２１にも同じくアミノ酸変化を伴わない既報のＳＮＰが見られたが，そのほかの突然変異は認められなかった．このため，解析対象を変更することとした．
近年，遺伝子発現の制御機構として，ｍＲＮＡの３’ＵＴＲに結合して，タンパクへの翻訳抑制を来すマイクロＲＮＡの癌における発現異常が多く報告されている．原発性肺癌では，ｌｅｔ－７の発現低下が肺がん切除後不良因子であることが報告されている［Ｔａｋａｍｉｚａｗａら，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．２００４］ほか，申請者らもエピジェネティックな制御による発現抑制と臨床病理学的な解析を行い報告している［Ｋｉｔａｎｏら，Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｃｉ．２０１１，Ｗａｔａｎａｂｅら　Ｉｎｔ Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ２０１２］．
その一方で，近年癌において，マイクロＲＮＡが結合するｍＲＮＡの３‘ＵＴＲの短縮が報告された［Ｍａｒら，Ｃｅｌｌ　２００９］．そこでわれわれは，原発性肺癌で３’ＵＴＲの短縮を検索するために，アメリカ国立生物情報センターの発現プロフィールを統計解析プラットホームＲ上で動くプログラムパッケージであるＲｍｏｄｅｌ［Ｓａｌｉｓｂｕｒｙら，ＰＬＯＳＯＮＥ２００９］を用いて解析を行ったところ，Ｃ１Ｏｒｆ５２などこれまで報告のない遺伝子で，３‘ＵＴＲの短縮が起きることを解明した．実際の肺がん切除サンプルでも，１０遺伝子異常での短縮が確認された．現在これらの遺伝子短縮のスコアリングと，臨床病理学的パラメータとの相関について解析を行っている．

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

遺伝性疾患で変異の報告のある遺伝子ではあったが，肺がんにおける予備的な解析では全く突然変異が認められなかった．症例を増やして，頻度の低い変化を追求することよりも，肺がんにおいて一定頻度の変化のあるものを解析する方が臨床病理学的解析と併せて有意義な標識となると考えられ，研究対象を変えた．ｍＲＮＡの３’ＵＴＲの短縮はすでに１０例程度の肺がんで確認しており，平成２５年度中に１００例を目途としてｍＲＮＡの短縮のスコアリングと臨床病理学的解析を終える予定である．

今後の研究の推進方策

現在Ｒｍｏｄｅｌによる肺がん発現プロフィールを用いた解析で高頻度に短縮の見られた遺伝子１０個および文献的にこれまで短縮の報告のある２遺伝子このほかにも細胞増殖に関係のある遺伝子，ポリＡサイトの使い分けに関係する遺伝子として報告されているＰＡＢＰＮ１［Ｊｅｎａｌら，Ｃｅｌｌ２０１２］，ＣＰＥＢ１［Ｂａｖａら，Ｎａｔｕｒｅ２０１３］の発現についても解析を行い，臨床病理学的情報との関連について解析を加える予定である．

次年度の研究費の使用計画

これまで同様に，肺癌細胞株の培養のための試薬／消耗品，肺癌切除サンプルの分子生物学的解析のための分子生物学的解析のための試薬／消耗品に充当していく予定である．とりわけ，最近になってポリＡサイトの使い分けに関係する遺伝子として報告されているＰＡＢＰＮ１，ＣＰＥＢ１の発現についても解析を行い，相関があれば，遺伝子クローニングの上，細胞に導入して，ｍＲＮＡの３’ＵＴＲに対する影響をＲＮＡシーケンシングなどの手法で解析を加える予定である．

研究成果

• [雑誌論文] Growth-associated hyperphosphatemia in young recipients accelerates aortic allograft calcification in a rat model (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi H, Motomura N, Chung UI, Sata M, Takai D, Saito A, Ono M, Takamoto S
  • 雑誌名: Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 145 ページ: 522-530
  • DOI: 10.1016/j.jtcvs.2012.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1 family polypeptide A1 gene (UGT1A1) polymorphisms are associated with toxicity and efficacy in irinotecan monotherapy for refractory pancreatic cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahara N, Nakai Y, Isayama H, Sasaki T, Takai D, Mizuno S, Miyabayashi K, Mohri D, Kawakubo K, Kogure H, Yamamoto N, Sasahira N, Hirano K, Ijichi H, Tada M, Yatomi Y, Koike K
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 71 ページ: 85-92
  • DOI: 10.1007/s00280-012-1981-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-grade lung adenocarcinoma with fetal-lung-like morphology ? Clinicopathological, immunohistochemical, and molecular analyses of 17 cases (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita S, Yoshida A, Goto A, Ota S, Tsuta K, Yokozawa K, Asamura H, Nakajima J, Takai D, Mori M, Oka T, Tamaru J, Itoyama S, Furuta K, Fukayama M, Tsuda H
  • 雑誌名: American Journal of Surgical Pathology 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] FER overexpression is associated with poor postoperative prognosis and cancer-cell survival in nonsmall cell lung cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Masanori Kawakami, Shigeki Morita, Mitsuhiro Sunohara, Yosuke Amano, Rie Ishikawa, Kousuke Watanabe, Emi Hamano, Nobuya Ohishi,Yutaka Yatomi, Takahide Nagase, Masashi Fukayama, Daiya Takai
  • 雑誌名: International Journal of Clinical and Experimental Pathology 巻: 6 ページ: 598-612
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined Large Cell Neuroendocrine Carcinoma and Adenocarcinoma with Epidermal Growth Factor Receptor Mutation in a Female Patient Who Never Smoked (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Ota S, Murakawa T, Takai D, Nakajima J
  • 雑誌名: Annals of Thoracic Cardiovascular Surgery 巻: Epub ahead ページ: Epub ahead
  • DOI: 10.5761/atcs.cr.12.02217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome structure-based screening identified epigenetically silenced microRNA associated with invasiveness in non-small-cell lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Emoto N, Hamano E, Sunohara M, Kawakami M, Kage H, Kitano K, Nakajima J, Goto A, Fukayama M, Nagase T, Yatomi Y, Ohishi N, Takai D
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 130 ページ: 2580-2590
  • DOI: 10.1002/ijc.26254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary Venous Invasion, Determined by Chest Computed Tomographic Scan, as a Potential Early Indicator of Zygomycosis Infection: A Case Series (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa H, Watanabe K, Kage H, Inoh S, Goto A, Fukayama M, Nagase T, Ohishi N, Takai D
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Imaging 巻: 27 ページ: W97-99
  • DOI: 10.1097/RTI.0b013e3182282d17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis for the combination expression of CK20, FABP1 and MUC2 is sensitive for the prediction of peritoneal recurrence in gastric cancer. Satoh Y, Mori K, Kitano K, Kitayama J, Yokota H, Sasaki H, Uozaki H, Fukayama M, Seto Y, Nagawa H, Yatomi Y, Takai D (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Mori K, Kitano K, Kitayama J, Yokota H, Sasaki H, Uozaki H, Fukayama M, Seto Y, Nagawa H, Yatomi Y, Takai D
  • 雑誌名: Japanease journal of Clinical Oncology 巻: 42 ページ: 148-152
  • DOI: 10.1093/jjco/hyr179
  • 査読あり
• [学会発表] Vandetanib Can Overcome the Aquired Resistance to Gefitinib Due to RET Overexpression in Lung Cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Sunohara, M. Kawakami, K. Watanabe, S. Morita, H. Kage, Y. Amano, M. Fukayama, T. Nagase, N. Ohishi, D. Takai
  • 学会等名: The 24th EORTC-NCI-AACR Symposium on ‘Molecular Targets and Cancer Therapeutics'
  • 発表場所: Dublin, Ireland
  • 年月日: 20121106-20121109
• [学会発表] Identification of FER as a New Molecular Target in Non-small Cell Lung Cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Kawakami, M. Sunohara, Y. Amano, R. Ishikawa, K. Watanabe, E. Hamano, N. Ohishi, T. Nagase, Y. Yatomi, D. Takai
  • 学会等名: The 24th EORTC-NCI-AACR Symposium on ‘Molecular Targets and Cancer Therapeutics'
  • 発表場所: Dublin, Ireland
  • 年月日: 20121106-20121109