早老症候群の疾患ｉＰＳ細胞樹立と加齢性変化の分子メカニズム解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659346
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 横手 幸太郎 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20312944)
• 研究分担者: 清水 孝彦 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座教員 (40301791)
• キーワード: Werner症候群 / iPS細胞 / 早老症候群 / 老化 / 遺伝子発現

研究概要

代表的な遺伝的早老症Werner症候群（以下、WS）は、思春期以降 全身性に老化徴候を示し、糖尿病や動脈硬化、がんを好発し、40 歳代で死亡する。1996 年にWSの原因遺伝子としてDNA ヘリケース（WRN）が同定されたが、個体・細胞レベルで早老をきたすメカニズムの解明は国内外を通じて進んでいない。理由の一つとして、WRN 遺伝子のノックアウトマウス（KO）が早老の表現型を示さず、健常に生育するため、有用な動物モデルが無い点にある。またWSの皮膚由来線維芽細胞は、通常、数代の継代培養により老化関連βガラクトシダーゼ活性上昇などの細胞老化形質を示し、分裂を停止する。そのため、患者由来細胞を用いた発症メカニズムの解明も容易ではない。本研究では、WSの早老発症メカニズムを解明するために、無限分裂能を有するiPS細胞の技術を用いて、WS患者由来iPS細胞を樹立することを目的とする。WS患者の皮膚由来線維芽細胞にOct-4, Sox2, Klf4, c-Mycの山中４因子を導入し、無限分裂能の獲得した細胞の樹立に成功した。この細胞を免疫不全マウスの精巣への移植により三胚葉系細胞への分化（奇形腫形成）を確認した。リプログラミングによりWS患者由来iPS細胞を得ることができた。一方、WSには一部の患者にナンセンス変異が知られている。近年、読み飛ばし活性を持つリードスルー薬が開発され、遺伝子欠損の改善例が報告されている。ナンセンス変異を持つWS由来線維芽細胞に対し、リードスルー薬の保護効果を調べ、治療薬としての可能性を考察した。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin compared with alpha-glucosidase inhibitor in Japanese patients with T2DM inadequately controlled on sulfonylurea alone (SUCCESS-2): a multicenter, randomized, open-label, non-inferiority trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Yokoh H, Sato Y, Takemoto M, Uchida D, Kanatsuka A, Kuribayashi N, Terano T, Hashimoto N, Sakurai K, Hanaoka H, Ishikawa K, Onishi S,Yokote K, on behalf of the SUCCESS Study Group
  • 雑誌名: Diabetes, Obesity and Metabolism 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/dom.12264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of various lipid variables as predictors of coronary heart disease in Japanese men and women type 2 diabetes: subanalysis of the Japan Diabetes Complications Study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sone H, Tanaka S, Tanaka S, Iimuro S, Ishibashi S, Oikawa S, Shimano H, Katayama S, Ohashi Y, Akanuma Y, Yamada N; Japan Diabetes Complications Study Group.
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 35(5) ページ: 1150-1157
  • DOI: 10.2337/dc11-1412.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic predictions of ischemic heart disease and cerebrovascular attack in elderly diabetic individuals: difference in risk by age. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Araki A, Kawashima S, Sone H, Watanabe H, Ohrui T, Yokote K, Takemoto M, Kubota K, Noda M, Noto H, Ina K, Nomura H; Japan CDM group
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol 巻: - ページ: 12:10
  • DOI: 10.1186/1475-2840-12-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sod1 loss induces intrinsic superoxide accumulation leading to p53-mediated growth arrest and apoptosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Shibuya S, Koyama H, Ozawa Y, Toda T, Yokote K, Shimizu T.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 14(6) ページ: 10998-11010
  • DOI: 10.3390/ijms140610998.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sitagliptin Improves Postprandial Hyperglycemia by Inhibiting Glucagon Secretion in Werner Syndrom With Diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Kobayashi K, Takemoto M, Ishibashi R, Yamaga M, Kawamura H, Fujimoto M, Ishikawa T, Ohnishi S, Okabe E, Peng He, Yokote K.
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 36 ページ: e119
  • DOI: 10.2337/dc13-0709
  • 査読あり
• [雑誌論文] LR11: a novel biomarker identified in follicular lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Ohwada C, Takeuchi M, Shimizu N, Sakaida E, Takeda Y, Sakai S, Tsukamoto S, Yamazaki A, Sugita Y, Jiang M, Higashi M, Yokote K, Tamura J, Bujo H, Nakaseko C.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 163 ページ: 277-280
  • DOI: 10.1111/bjh.12467.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct Roles for CXCR6+ and CXCR6- CD4+ T Cells in the Pathogenesis of Chronic Colitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mandai Y, Takahashi D, Hase K, Obata Y, Furusawa Y, Ebisawa M, Nakagawa T, Sato T, Katsuno T, Saito Y, Shimaoka T, Yokosuka O, Yokote K, Ohno H.
  • 雑誌名: PloS One 巻: 8(6) ページ: e65488
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0065488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of adrenal veins on selective retrograde CT adrenal venography in comparison with digital subtraction angiography in subjects with established diagnosis of one-sided adrenal aldosterone- producing tumor confirmed by adrenal vein sampling, histopathology and clinical course. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashide T, Funabashi N, Yanaka T, Inoue K, Kazama T, Motoori K, Nagano H, Takaoka H, Uehara M, Nishiyama A, Kato H, Yokote K, Kobayashi Y, Uno T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 168(4) ページ: 3254-3258
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.04.140.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of 320 slice mapping CT for adrenal vein sampling in subjects suspected of having primary-aldosteronism compared with digital-subtraction-angiography and selective retrograde CT adrenal venography. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashide T, Funabashi N, Tanaka T, Inoue K, Kazama T, Motoori K, Nagano H, Takaoka H, Uehara M, Nishiyama A, Kato H, Yokote K, Kobayashi Y, Uno T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 168(3) ページ: 3033-3034
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.04.143.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concurrent depletion of Ezh2 and Tet2 propagates epigenomic alterations and accelerates development of myelodysplastic disorders in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Oshima M, Wendt GR, Mochizuki-Kashio M, Miyagi S, Nagae E, Sanada M, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K, Koseki H, Suzuki Y, Sugano S, Aburatani H, Ogawa S, Iwama A.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 210(12) ページ: 2627-2639
  • DOI: 10.1084/jem.20131144
  • 査読あり
• [雑誌論文] 日本人2型糖尿病患者に対するインスリン分泌促進系薬剤の臨床検討-DPP-4阻害薬シタブリプチンとSU薬グリメピリドの1年間比較- (2013)
  • 著者名/発表者名: 栗林伸一、澤梨乃、横手幸太郎
  • 雑誌名: Therapeutic Research 巻: 34(4) ページ: 521-530
• [雑誌論文] 糖尿病患者におけるしびれ症状の発現頻度について-外来患者122例を対象としたアンケート調査に基づく解析- (2013)
  • 著者名/発表者名: 竹本稔、小林一貴、河村治清、横手幸太郎
  • 雑誌名: Therapeutic Research 巻: 34(4) ページ: 531-537
• [学会発表] Marked Increase of Plasma Fibroblast Growth Factor 21 in Dyslipidemic Patients and Specific Peroxisome Proliferator Activated Receptor Alpha Agonist.
  • 著者名/発表者名: Yokote, K
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2013
  • 発表場所: Dallas Convention Center(米国、ダラス)
• [学会発表] Achievement of Healthy Aging: from a Japanese Medical Point of View.
  • 著者名/発表者名: Yokote, K
  • 学会等名: China Medical University
  • 発表場所: 中国医科大学(上海、中国)
  • 招待講演
• [学会発表] Multidisciplinary approach for the treatment of diabetes in the elderly.
  • 著者名/発表者名: Yokote, K
  • 学会等名: 4th International Association of Gerontology and Geriatrics Master Class on Ageing-Kyoto
  • 発表場所: kyoto international community house(京都府京都市))
  • 招待講演
• [学会発表] Treatment of dyslipidemia in postmenopausal women.
  • 著者名/発表者名: Yokote, K
  • 学会等名: The 5th Scientific Meeting of the Asia Pacific Menopause Federation Luncheon Seminar 4
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都新宿区)
• [学会発表] APSAVD Statement on the Management of Lipids for Prevention of Cardiovascular Diseases.
  • 著者名/発表者名: Yokote, K
  • 学会等名: APSAVD-JAS Joint Symposium
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都新宿区)
  • 招待講演
• [学会発表] New diagnostic criteria and treatment guideline for werner syndrome.
  • 著者名/発表者名: Yokote, K
  • 学会等名: The 20th IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics
  • 発表場所: COEX(韓国、ソウル)
• [学会発表] Oxidative stress, aging and progeric syndrome. Recent progress in basic and clinical research on progeric syndrome.
  • 著者名/発表者名: Takahiko Shimizu, Hirofumi Koyama, Shuichi Shibuya, Akira Shimamoto, Minoru Takemoto, Koutaro Yokote.
  • 学会等名: The 20th IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics
  • 発表場所: COEX(韓国、ソウル)
• [学会発表] Atherosclerosis as a reluctant failure of the protective vascular response.
  • 著者名/発表者名: Yokote, K
  • 学会等名: The 1st Symposium of Leading Graduate School at Chiba University Immune System Regulation and Innovative Therapeutics
  • 発表場所: Station Conference Tokyo(東京都千代田区)
• [学会発表] 糖尿病における脂質異常症の治療戦略
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会関東甲信越地方会共催セミナー
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
• [学会発表] 健康長寿を目指す糖尿病治療
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第48回日本成人病（生活習慣病）学会学術集会共催セミナー
  • 発表場所: 都市センターホテル(東京都千代田区)
• [学会発表] 未病としての脂質異常と管理のポイント
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第20回日本未病システム学会学術総会共催セミナー
  • 発表場所: 学術総合センター(東京都千代田区)
• [学会発表] 心血管イベント予防を考慮した2型糖尿病の治療戦略
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会共催セミナー
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都千代田区)
• [学会発表] 高齢者の脂質異常症:evidence and experience
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第58回日本老年医学会関東甲信越地方会
  • 発表場所: 武田薬品工業(東京都中央区)
  • 招待講演
• [学会発表] 早老症から学ぶ生活習慣病と動脈硬化
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 動脈硬化Update2013
  • 発表場所: 御殿山ガーデンホテルラフォーレ東京(東京都品川区)
• [学会発表] 総合診療医のための脂質異常症～診断と治療のUpdate～
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第7回日本病院総合診療医学会学術総会
  • 発表場所: ホテルグランビア広島(広島県広島市)
• [学会発表] 動脈硬化予防のための糖尿病治療～メトホルミンへの新たな期待を含めて～
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第45回日本動脈効果学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都新宿区)
• [学会発表] 早老症の病態と幹細胞
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎、清水孝彦、竹本稔
  • 学会等名: 第13回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 招待講演
• [学会発表] 高齢者の糖尿病治療とインクレチン製剤の位置づけ
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第28回日本老年学会総会 第55回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会場(大阪府大阪市)
• [学会発表] 高齢者糖尿病の臨床的特徴～他疾患との関わりも含めて～
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本(熊本県熊本市)
• [学会発表] 動脈硬化をどう防ぐか？脂肪酸の可能性を踏まえて
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館(熊本県熊本市)
• [学会発表] LDL-C80のサイドから
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会総会
  • 発表場所: 熊本市民会館(熊本)
• [学会発表] 高齢者の糖尿病治療とインクレチン製剤の位置づけ
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第30回日本臨床内科医会総会
  • 発表場所: 東京商工会議所(東京都千代田区)