漢方薬の作用機序を探る

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24659348
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 済木 育夫 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 教授 (80133776)
• 研究分担者: 横山 悟 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 助教 (90613498)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 漢方薬 / 構成生薬 / 細胞内シグナル

研究概要

漢方薬は、いくつかの構成生薬を組み合わせて処方して作られる。構成生薬には、主として植物由来、動物由来、鉱物由来のものがあり、それらを煎じることにより、相互作用、総合的な力として効果を発揮すると考えられている。また漢方薬がすでに臨床に用いられていることから、in vivoでのマウスを用いた研究が主として行われている。しかし、in vitroの研究の積み重ね無くして、漢方薬の作用機序を明らかにすることは困難である。今回の研究課題では、構成生薬（申請者らが水抽出エキス１２６種）による細胞内シグナルへの効果を検討し、漢方薬の作用機序を理解することを目的とする。
今年度は、細胞内シグナルへの効果を検討する目的のため、シグナル応答配列をそれぞれ含むレポーターを１６種作製した。また既に６種については、構成生薬による影響について検討を終えている。
また、我々はこれまでに十全大補湯ががん転移を抑制することを明らかにしてきたが、その作用機序を解明する目的で、十全大補湯の構成生薬それぞれの上皮間葉転換に及ぼす効果を検討した。その結果、桂皮に上皮間葉転換抑制効果があることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

細胞内シグナルを検討するためのレポータープラスミドの作製を終了し、スクリーニングを始めているところである。
また、十全大補湯ががん転移を抑制する作用機序に関する研究において、十全大補湯に含まれる桂皮が上皮間葉転換を抑制することを明らかにした。

今後の研究の推進方策

作製されたレポータープラスミドを用いて、漢方薬の構成生薬による細胞内シグナルへの効果を検討する。
また桂皮が上皮間葉転換を抑制することが明らかとなっていることから、桂皮に含まれる活性成分の同定を行う。

次年度の研究費の使用計画

レポーターアッセイに用いる試薬、またin vivo実験に必要なマウス、試薬等を購入する予定である。
研究は、おおむね順調に進展しているが、次年度使用額2867円が生じた。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of plant extracts sensitizing breast cancer cells to TRAIL. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abdelhamed S, Yokoyama S, Hafiyani L, Kalauni SK, Hayakawa Y, Awale S, Saiki I.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 29 ページ: 1991-1998
  • DOI: 10.3892/or.2013.2293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional roles of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-DR5 interaction in B16F10 cells by activating the nuclear factor-κB pathway to induce metastatic potential. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Takeda K, Saiki I, Irimura T, Hayakawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 558-562
  • DOI: 10.1111/cas.12112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Studies on lymphangiogenesis inhibitors from Korean and Japanese crude drugs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jeong D, Watari K, Shirouzu T, Ono M, Koizumi K, Saiki I, Kim YC, Tanaka C, Higuchi R, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 36 ページ: 152-157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemokine CXCL16 suppresses liver metastasis of colorectal cancer via augmentation of tumor-infiltrating natural killer T cells in a murine model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kee JY, Ito A, Hojo S, Hashimoto I, Igarashi Y, Tsukada K, Irimura T, Shibahara N, Nakayama T, Yoshie O, Sakurai H, Saiki I, Koizumi K.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 29 ページ: 975-982
  • DOI: 10.3892/or.2012.2185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic cardiac glycosides from the roots of Streptocaulon juventas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Xue R, Han N, Sakurai H, Saiki I, Ye C, Yin J.
  • 雑誌名: Planta Med 巻: 79 ページ: 157-162
  • DOI: 10.1055/s-0032-1328021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gomisin A enhances tumor necrosis factor-α-induced G1 cell cycle arrest via signal transducer and activator of transcription 1-mediated phosphorylation of retinoblastoma protein. (2012)
  • 著者名/発表者名: Waiwut P, Shin MS, Yokoyama S, Saiki I, Sakurai H.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 35 ページ: 1997-2003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uvaridacols E-H, Highly Oxygenated Antiausterity Agents from Uvaria dac. (2012)
  • 著者名/発表者名: Awale S, Ueda JY, Athikomkulchai S, Dibwe DF, Abdelhamed S, Yokoyama S, Saiki I, Miyatake R.
  • 雑誌名: J Nat Prod 巻: 75 ページ: 1999-2002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiausterity agents from Uvaria dac and their preferential cytotoxic activity against human pancreatic cancer cell lines in a nutrient-deprived condition. (2012)
  • 著者名/発表者名: Awale S, Ueda JY, Athikomkulchai S, Abdelhamed S, Yokoyama S, Saiki I, Miyatake R.
  • 雑誌名: J Nat Prod 巻: 75 ページ: 1177-1183
  • DOI: 10.1021/np300295h
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β-activated kinase 1 promotes cell cycle arrest and cell survival of X-ray irradiated HeLa cells dependent on p21 induction but independent of NF-κB, p38 MAPK and ERK phosphorylations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Furusawa Y, Wei ZL, Sakurai H, Tabuchi Y, Li P, Zhao QL, Nomura T, Saiki I, Kondo T.
  • 雑誌名: Radiat Res 巻: 177 ページ: 766-774
  • 査読あり
• [雑誌論文] SRT1720, a SIRT1 activator, promotes tumor cell migration, and lung metastasis of breast cancer in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Hayashi R, Ichikawa T, Imanishi S, Yamada T, Inomata M, Miwa T, Matsui S, Usui I, Urakaze M, Matsuya Y, Ogawa H, Sakurai H, Saiki I, Tobe K.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 27 ページ: 1726-1732
  • DOI: 10.3892/or.2012.1750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpain 1 and -2 play opposite roles in cord formation of lymphatic endothelial cells via eNOS regulation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Prangsaengtong O, Senda K, Doki Y, Park JY, Jo M, Sakurai H, Shibahara N, Saiki I, Koizumi K.
  • 雑誌名: Hum Cell 巻: 25 ページ: 36-44
  • DOI: 10.1007/s13577-012-0042-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catechoserine, a new catecholate-type inhibitor of tumor cell invasion from Streptomyces sp. (2012)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Y, Iida T, Fukuda T, Miyanaga S, Sakurai H, Saiki I, Miyanouchi K.
  • 雑誌名: J Antibiot (Tokyo) 巻: 65 ページ: 207-209
  • DOI: 10.1038/ja.2011.137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gomisin N enhances TRAIL-induced apoptosis via reactive oxygen species-mediated up-regulation of death receptors 4 and 5. (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, Waiwut P, Saiki I, Shimada Y, Sakurai H.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 40 ページ: 1058-1065
  • DOI: 10.3892/ijo.2011.1299
  • 査読あり
• [学会発表] Resveratrol induces apoptosis in melanoma cells via downregulation of survivin expression (2013)
  • 著者名/発表者名: Habibie, Yokoyama S., Abdelhamed S., Awale S., Hayakawa Y. and Saiki I.
  • 学会等名: Second Makassar International Symposium on Pharmaceutical Science
  • 発表場所: Indonesia
  • 年月日: 20130321-20130322
• [学会発表] Curucumin and cancer metastasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Saiki I.
  • 学会等名: Hamdard International Unani Medicine Conference-2013
  • 発表場所: Pakistan
  • 年月日: 20130225-20130228
• [学会発表] 漢方薬とがん転移，特別企画2「がんの統合医療」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 済木育夫
  • 学会等名: 第16回日本統合医療学会（IMJ大阪大会）
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20121208-20121209
  • 招待講演
• [学会発表] Proteomic identification of biomarkers for diagnosis and treatment of traditional Japanese (Kampo) medicine (2012)
  • 著者名/発表者名: Saiki I.
  • 学会等名: The 4th Conference on Traditional Medicine in ASEAN countries 2Towards Harmonisation of Traditional Medicine Practices”
  • 発表場所: Kuala Lumpur, Malaysia
  • 年月日: 20121126-20121128
  • 招待講演
• [学会発表] Curucumin and cancer metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Saiki I.
  • 学会等名: Joint seminar on “Recent Advances in Natural Products and Biotechnology”
  • 発表場所: Cairo, Egypt
  • 年月日: 20121031-20121031
  • 招待講演
• [学会発表] Curucumin and cancer metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Saiki I.
  • 学会等名: International Symposium: Medicinal Plant and Natural Product Research Traditional and Modern Aspects
  • 発表場所: Ulaanbaatar, Mongolia.
  • 年月日: 20120921-20120922
  • 招待講演
• [学会発表] Berberine-induced sensitization of metastatic breast cancer to TRAIL treatment (2012)
  • 著者名/発表者名: Refaat A., Diaa S., Yagita H., Yokoyama S., Hayakawa Y. and Saiki I.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] リガンド濃度に依存したEGF受容体の多次元的リン酸化制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中智大，周越，申明淑，河崎優希，佐久間勉，済木育夫，櫻井宏明
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] 間葉転換した上皮系がん細胞に付与されるパラクラインWNTシグナルはEMTの更なる助長を導く (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤真一郎，横山悟，早川芳弘，済木育夫
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] ：IL-17-producing NK1.1–CD27– gdT cells promote tumor malignant progression by inducing inflammatory microenvironment (2012)
  • 著者名/発表者名: 早川芳弘，佐藤（松下）まりも，田原秀晃，済木育夫，入村達郎
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] Bioluminescent imaging of inflammatory tissue microenvironment in 4T1 breast cancer model (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋恵生，入村達郎，早川芳弘
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] Gomisin N Enhances Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL)- Induced Apoptosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue H., Sakurai H., Nogami N., Fujimoto M., Hikiami H., Shibahara N., Saiki I., and Shimada Y.
  • 学会等名: 16th International Congress of Oriental Medicine (ICOM)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20120914-20120916
• [学会発表] Mesenchymal-transitioned Epithelial cancer cells instigate EMT via pancreatic WNT signals. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato S., Yokoyama S., Hayakawa Y., and Saiki I.
  • 学会等名: 14th International Biennial Congress of the Metastasis Research Society
  • 発表場所: Brisbane, Australia
  • 年月日: 20120902-20120905
• [学会発表] シンポジウム1「和漢医薬学とがん」漢方薬によるがん転移の抑制とその機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 済木育夫
  • 学会等名: 第29回和漢医薬学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120901-20120902
  • 招待講演
• [学会発表] 上皮間葉転換を抑制する桂皮の機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金諒英，加藤真一郎，兼頭直希，櫻井宏明，早川芳弘，李峰，田中謙，横山悟，済木育夫
  • 学会等名: 第29回和漢医薬学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120901-20120902
• [学会発表] Hevetia peruviana enhances TNF- induced apoptosis in human cervical cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Managit C., Samee W., Sakurai H., and Saiki I.
  • 学会等名: International Congress on Natural Products Research
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 20120728-20120801
• [学会発表] IL-17-producing NK1.1– CD27– gdT cells promote tumor malignant progression by inducing inflammatory microenvironment (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y., Kimura Y., Tsunekawa N., Sato-Matsushita M., Tahara H., Saiki I., and Irimura T.
  • 学会等名: 第16回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120726-20120728
• [学会発表] TAK1キナーゼを標的としたがん治療法の確立に向けて，シンポジウム2「転移機構を標的とした治療展開」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 櫻井宏明，済木育夫
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20120712-20120714
  • 招待講演
• [学会発表] 不均一ながん細胞間の相互作用がEMT/METを制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤真一郎，横山悟，済木育夫
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20120712-20120714
• [学会発表] ゲフィチニブによる肺がん転移抑制機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 兼頭直希，加藤真一郎，横山悟，済木育夫
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20120712-20120714
• [学会発表] IRF-8を介したTNF-誘導生のアポトーシスによるCXCL16高発現大腸がんの肝転移抑制 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kee J-Y.，伊東彩，櫻井宏明，入村達郎，済木育夫，小泉桂一
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20120712-20120714
• [学会発表] Thr-669リン酸化によるEGFRチロシンキナーゼのフィードバック阻害機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 櫻井宏明，済木育夫
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 20120627-20120629
• [図書] 「がん漢方」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 済木育夫
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 南山堂
• [備考] 富山大学 和漢研・病態生化学 研究業績
  • URL: http://www.inm.u-toyama.ac.jp/pb/gyoseki/index.html