ＨＢｘ蛋白阻害薬による新規クラスＨＢＶ治療薬の創成

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659359
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10334418)
• 研究分担者: 中西 満 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (10392250)
• キーワード: 医学 / ウイルス学

研究概要

申請者らは、現在のB型肝炎ウイルス(HBV)治療を補完し重症急性感染に対し即効性のある新規抗ウイルス療法を 創出するため、未だ 十分に研究されていないヒトHBX蛋白を標的とした特異的阻害薬創薬の技術基盤を構築するため研究を遂行し、以下の知見を得た。(1)全長にわたりアミノ酸を網羅的に置換したX蛋白発現系を構築し、培養細胞での発現を確認した。(2) 網羅的にアラニン置換を導入した変異X蛋白によるAP1転写活性化能を解析したところ、HBX蛋白のC末端側への変異導入によりその転写活性化能がブロックされることが確認され、X蛋白側の転写活性化ドメインがC末端よりに存在することを確認した。(3)HBX蛋白のInterferon-alpha(IFN)を介した抗ウイルス応答に与える影響を解析したところ、HBX蛋白はSOCS3, PP2AによるSTAT1/2の脱りん酸化促進によりIFN感受性を低下させることを見いだした。次年度以降も引き続き、HBX蛋白の機能ドメインの探索と分子標的化合物の開発を遂行する。
本研究の結果を基に今後、HBX蛋白の機能ドメインの探索と分子標的化合物の開発、変異HBX蛋白発現プラスミドを用 いての細胞増殖、細胞内シグナルなどの解析をおこない、HBX標的化合物スクリーニング系による 阻害活性物質探索を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Heat shock factor 1 accelerates hepatocellular carcinoma development by activating nuclear factor κB/mitogen-activated protein kinase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chuma M, Sakamoto N, Nakai A, Hige S, Nakanishi M, Natsuizaka M, Suda G, Sho T, Hatakaka K, Matsuno Y, Yokoo H, Kamiyama T, Taketomi A, Fujii G, Tashiro K, Hikiba Y, Fujimoto M, Asaka M, Maeda S
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: Epub ahead of print ページ: 未確定
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt343
  • 査読あり
• [雑誌論文] The J6JFH1 strain of hepatitis C virus infects human B cells with low replication efficacy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masato Nakai, Tsukasa Seya, Misako Matsumoto, Kunitada Shimotohno, Naoya Sakamoto, and Hussein H Aly
  • 雑誌名: Viral Immunology 巻: in press ページ: 未確定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a Signaling Mediates Biliary Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiyohashi K, Kakinuma S, Kamiya A, Sakamoto N, Nitta S, Yamanaka H, Yoshino K, Fujiki J, Murakawa M, Kusano-Kitazume A, Shimizu H, Okamoto R, Azuma S, Nakagawa M, Asahina Y, Tanimizu N, Kikuchi A, Nakauchi H, and Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 ページ: 2502-2513
  • DOI: 10.1002/hep.26293.
  • 査読あり
• [雑誌論文] NX-PVKA assay, a conventional but refined prognostic biomarker for Hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterol and Hepatol 巻: 28 ページ: 755-756
  • DOI: 10.1111/jgh.12138.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus replication is modulated by the interaction of non-structural protein NS5B and fatty acid synthase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Huang JT, Tseng CP, Liao MH, Lu SC, Yeh WZ, Sakamoto N, Chen CM, Cheng JC
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 87 ページ: 4994-5004
  • DOI: 10.1128/ JVI.02526-12
  • 査読あり