Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ関連胃発癌過程におけるＣａｇＡと炎症のクロストークの解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659365
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 辻井 正彦 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40303937)
• 研究分担者: 西田 勉 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20467575) ; 竹原 徹郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70335355) ; 飯島 英樹 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90444520)
• キーワード: 胃癌 / ヘリコバクターピロリ / 腸上皮化生 / 胃炎 / let-7

研究概要

これまでの培養細胞を用いたin vitroの検討において，胃粘膜上皮細胞内におけるmicroRNA arrayの網羅的な解析から，種々のoncogenic pathwayに関わることが報告されているlet-7の発現が、CagA発現に伴い減少することが明らかとなった．さらに、CagA発現によるlet-7の発現低下により，その標的である癌遺伝子Rasの発現・活性化亢進、下流シグナルERKのリン酸化誘導が惹起されることを認めた．CagAによるlet-7発現制御機構については，CagAの発現により，DNAメチル化転移酵素DNAMT3Bの発現が誘導されるとともに，癌遺伝子c-mycの発現誘導を介して，EZH2の発現が誘導されること，免疫沈降やChIP assayによる検討からc-myc，EZH2，DNMT3Bが複合体を形成して，let-7プロモーター領域のヒストンH3K27のトリメチル化が亢進されること，let-7プロモーター領域のDNAメチル化が亢進されることが明らかとなり，CagAによりlet-7発現のエピジェネティック制御機構によるsilencingが惹起されることが示された．CagA強制発現マウスを作成し、長期飼育を行うと，腫瘍形成を認めた．CagA強制発現マウスの胃を摘出，PAS染色やAB-HID染色により，CagAが腸上皮化生や炎症を誘導することなく，c-myc，EZH2，DNMT3Bの発現亢進とlet-7の発現低下、Ras発現・活性化亢進、細胞増殖を亢進させることが明らかとなった．
〔総　括〕
H.pylori CagAが，エピジェネティック制御によるlet-7発現抑制を介してRas-MAPK経路亢進に寄与する新たなoncogenic potentialを有していることが示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Concomitant use of romiplostim and chemotherapy for advanced rectal cancer associated with idiopathic thrombocytopenic purpura (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Shinzaki S, Nishida T, Yamada T, Fujinaga T, Yakushijin T, Tatsumi T, Iijima H, Hiramatsu N, Tsujii M, Takehara T.
  • 雑誌名: 日本消化器病学会雑誌 巻: 111 ページ: 521-528
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical duodenal ulcer and invagination caused by a large pedunculated duodenal Brunner's gland hamartoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakabori T, Shinzaki S, Yamada T, Nishida T, Iijima H, Tsujii M, Kurokawa Y, Mori M, Doki Y, Morii E, Takehara T.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc. 巻: 79 ページ: 679-680
  • DOI: 10.1016/j.gie.2013.11.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemobilia into a metallic biliary stent due to pseudoaneurysm: a case report (2013)
  • 著者名/発表者名: Morishita N, Nishida T, Hayashi Y, Iwahashi K, Ikezawa K, Shigekawa M, Shinzaki S, Yamada T, Kakita N, Ezaki H, Miyazaki M, Yakushijin T, Tatsumi T, Iijima H, Kiso S, Hiramatsu N, Tsujii M, Osuga K, Terashima K, Takehara T.
  • 雑誌名: 日本消化器病学会雑誌 巻: 110 ページ: 2127-2135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-transplant lymphoproliferative disorder of the ileum diagnosed by double-balloon enteroscopy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tawara S, Shinzaki S, Nishida T, Kato M, Hiyama S, Inoue T, Iijima H, Tsujii M, Takehara T.
  • 雑誌名: Endoscopy. 巻: 45 ページ: E380-381
  • DOI: 10.1055/s-0033-1344828.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Narrow band imaging with magnifying endoscopy for Peyer's patches in patients with inflammatory bowel disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiyama S, Iijima H, Shinzaki S, Mukai A, Inoue T, Shiraishi E, Kawai S, Yamada T, Nishida T, Tsujii M, Takehara T.
  • 雑誌名: Digestion 巻: 87 ページ: 243-249
  • DOI: 10.1159/000349953
  • 査読あり