生理的酸化ストレスに起因する肝線維化と発癌の特異的検出・評価系の構築

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24659376
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 稲垣 豊 東海大学, 医学部, 教授 (80193548)
• 研究分担者: 石井 直明 東海大学, 医学部, 教授 (60096196)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 酸化ストレス / 肝線維化 / マクロファージ

研究概要

慢性肝疾患の進展には酸化ストレスの関与が指摘されているが、活性酸素は肝細胞傷害や炎症によって発生するため、酸化ストレスが単独で肝線維化進展に与える影響を評価することは困難であった。
今回、ミトコンドリア由来の活性酸素を惹起可能なマウス(Tet-mev-1)から肝細胞を分離したところ、ミトコンドリア膜電位の変化が観察された。また、Tet-mev-1マウスに対する高脂肪・高ショ糖食の給餌は肝組織におけるCCリガンドの発現を増強させたが、線維化所見は認められなかった。酸化ストレスと高脂肪食の負荷により肝組織中のKupffer細胞数は激減しており、線維化進展におけるKupffer細胞の重要性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms of action of acetaldehyde in the up regulation of the humanα2(I) collagen gene in hepatic stellate cells-key roles of Ski, SMAD3, SMAD4 and SMAD7 (2014)
  • 著者名/発表者名: Reyes-Gordillo K, Shah R, Arellanes- Robledo J, Hernández-Nazara Z, Rincón- Sánchez AR, Inagaki Y, Rojkind M, and Lakshman MR.
  • 雑誌名: Am J Pathol 2014 巻: (in press)
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel small compound accelerates dermal wound healing by modifying infiltration, proliferation and migration of distinct cellular components in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaoka H, Sumiyoshi H, Higashi K, Nakao S, Minakawa K, Sumida K, Saito K, Ikoma N, Mabuchi T, Ozawa A, and Inagaki Y.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 2014 巻: (in press)
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2014.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibrogenesis and carcinogenesis in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) : Involvement of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMPs) (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki I, Noro T, Tsutsui N, Yamanouchi E, Kuroda H, Nakano M, Yokomori H, and Inagaki Y.
  • 雑誌名: Cancers 2014 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem and Progenitor Cell Systems in Liver Development and Regeneration (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamiya A and Inagaki Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res 2014 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] ERK-dependent downregulation of Skp2 reduces Myc activity with HGF, leading to inhibition of cell proliferation through a decrease in Id1 expression (2013)
  • 著者名/発表者名: Li X, Bian Y, Takizawa Y, Hashimoto T, Ikoma T, Tanaka J, Kitamura N, Inagaki Y, Komada M, and Tanaka T.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Res 巻: 11 ページ: 1437-1447
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-12-0718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Qualitative rather than quantitative changes are hallmarks of fibroblasts in bleomycin-induced pulmonary fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukui T, Ueha S, Abe J, Hashimoto S, Shichino S, Shimaoka T, Shand FHW, Arakawa Y, Oshima K, Hattori M, Inagaki Y, Tomura M, and Matsushima K.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 183 ページ: 758-773
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.06.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel strategies for hepatocellular carcinoma based on MMPs science (2012)
  • 著者名/発表者名: Okazaki I and Inagaki Y.
  • 雑誌名: Anti-Cancer Agents Med Chem 巻: 12 ページ: 753-763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interplay between bone marrow and liver in the pathogenesis of hepatic fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Y and Higashiyama R.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 42 ページ: 543-548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel anti-fibrotic modalities for liver fibrosis : Molecular targeting and regenerative medicine in fibrosis therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Y, Higashiyama R, and Higashi K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 27 ページ: 85-88
  • 査読あり
• [学会発表] Direct contribution of mitochondrial oxidative stress to hepatic fibrogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Moro T, Nakao S, Sumiyoshi H, Ishii T, Miyazawa M, Ishii N, and Inagaki Y.
  • 学会等名: 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2013-11-03
• [学会発表] Mitochondrial oxidative stress exacerbates inflammation and subsequent fibrogenesis in high fat diet-induced murine hepatic steatosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Moro T, Nakao S, Sumiyoshi H, Ishii T, Miyazawa M, Ishii N, and Inagaki Y.
  • 学会等名: 17th International Symposium on Cells of the Hepatic Sinusoid
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2013-09-25
• [学会発表] ミトコンドリア由来活性酸素惹起モデルマウスを用いた酸化ストレスによる肝線維化促進機序の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 茂呂忠、中尾祥絵、住吉秀明、宮沢正樹、石井恭正、石井直明、稲垣豊
  • 学会等名: 第45回日本結合組織学会学術大会・第60回マトリックス研究会大会合同学術大会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2013-06-28
• [学会発表] 線維肝の再生における骨髄と肝臓の臓器相関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 稲垣豊
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会総会、シンポジウム5「臓器再生の名脇役達-血管再生と炎症・間質組織の生理学的および病理学的役割-」
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-14
• [備考]
  • URL: http://www.med.u-tokai.ac.jp/daigakuin/pdf/inagaki_yutaka_2014_04_01.pdf
• [備考]
  • URL: http://www.med.u-tokai.ac.jp/daigakuin/web/matrix.html