ＨＣＶとマイトファジーの関連性

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659377
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 原 裕一 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60550952)
• 研究分担者: 仁科 惣治 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70550961) ; 日野 啓輔 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80228741)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: マイトファジー / HCV / ミトコンドリア / 酸化ストレス / Parkin

研究実績の概要

【目的】われわれはC型肝炎ウイルス(HCV)による酸化ストレスの亢進、ミトコンドリア障害と肝発癌の関連を報告してきた。一方で障害を受けたミトコンドリアは選択的autophagy（mitophagy）により選択的に除去され、品質管理が行われている。今回HCVがmitophagyを抑制し、障害ミトコンドリアが排除されず酸化ストレスを増強することで肝発癌を促進させるのではないかという仮説のもと、HCVがmitophagyに及ぼす機構について検討した。
【方法】HCVクローンであるJFH1感染Huh-7細胞を用いてmitophagy制御分子の解析を行った。さらにHCV全遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（HCV-TgM）、HCVを感染させたヒト肝細胞キメラマウスを用いて同様の解析を行った。
【結果】Mitophagyではミトコンドリアの膜電位の低下にともないParkinがミトコンドリアに局在しミトコンドリアをautophagy経路により分解する。PINK1のミトコンドリアへの局在及びParkinのリン酸化にはHCV蛋白の影響を認めなかったが、ParkinのN末端側とHCVコア蛋白が結合することによりマイトファジーのinitial stepであるParkinのミトコンドリアへの局在が阻害され。Parkinのミトコンドリアへの局在障害に引き続き、mitophagosomeの形成ならびに消化はすべて抑制された。この現象はParkinやHCVコア蛋白を金あるいはDABで標識した免疫電顕でも確認することができた。さらにマイトファジーが抑制された状態では酸化ストレスが増強することも確認した。またParkinをノックアウトするとHCVの発現が抑制された。
以上の成果はAmerican Journal of Pathology 2014に掲載された。

研究成果

• [雑誌論文] Branched-chain amino acids reduce hepatic iron accumulation and oxidative stress in hepatitis C virus polyprotein-expressing mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Korenaga M, Nishina S, Korenaga K, Tomiyama Y, Yoshioka N, Hara Y, Sasaki Y, Shimonaka Y, Hino K.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 35 ページ: 1303-14
  • DOI: 10.1111/liv.12675. Epub 2014 Sep 18.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus core protein suppresses mitophagy by interacting with parkin in the context of mitochondrial depolarization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Yanatori I, Ikeda M, Kiyokage E, Nishina S, Tomiyama Y, Toida K, Kishi F, Kato N, Imamura M, Chayama K, Hino K.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 2014 巻: 184 ページ: 3026-39
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.07.024. Epub 2014 Sep 20
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatic oxidative stress in ovariectomized transgenic mice expressing the hepatitis C virus polyprotein is augmented through suppression of adenosine monophosphate-activated protein kinase/proliferator-activated receptor gamma co-activator 1 alpha signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y, Nishina S, Hara Y, Kawase T, Hino K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 44 ページ: 229-39
  • DOI: 10.1111/hepr.12254. Epub 2013 Nov 14.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial reactive oxygen species as a mystery voice in hepatitis C. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Hara Y, Nishina S.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 44 ページ: 1553-9
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.12247. Epub 2014 Jan 8.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] HCVコアタンパクによるmitophagyの抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原裕一
  • 学会等名: 肝臓フォーラム（西部）
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2015-02-28
• [学会発表] HCVとミトコンドリアのバイオジェネーシスとの関連性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一, 仁科 惣治, 日野 啓輔
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-30
• [図書] The Liver Cancer Journal (2015)
  • 著者名/発表者名: 日野啓輔, 原 裕一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: メディカルレビュー社