ペプチドのプロセシングによる心血管病態制御機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659383
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鈴木 亨 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90359620)
• 研究分担者: 相澤 健一 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70436484)
• キーワード: 循環器・高血圧 / 蛋白質 / ストレス / 動脈硬化

研究概要

心血管疾患の病態においては内分泌制御が関与することが明らかになり、心血管内分泌分野として近年注目されている。しかし、今までは心臓利尿ペプチド、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン等の生理活性ペプチド等、受容体等を標的とした治療法が中心であった。本研究では、動脈硬化性疾患に選択的に見られる心血管生理活性ペプチドの新規プロセシングに作用する酵素を対象とし、その特定および制御機構を明らかにする。動脈硬化促進ペプチダーゼを同定し、その過程に関わる酵素またその活性制御の機構を明らかにすることにより、創薬への糸口としたい考えである。
まず、動脈硬化時にみられる心臓に選択的な生理活性ペプチドがプロセシングを受けて生じるフラグメントの生成メカニズムを追求した。ヒト培養心筋細胞を用い、血中で見られるプロセシングのモデル系の構築を行った。その結果、血中で見られるプロセシングと同様のフラグメントを検出しうる培養細胞モデル系の構築に世界で初めて成功した。このプロセシングのメカニズムにはある種のプロテアーゼが関与しているということを作業仮説として、システマチックにプロテアーゼの阻害剤をこのモデル系に加え、検討した。その結果をもとに、データベースの検索を行ったところ、このプロテアーゼが、あるプロテアーゼではないかと考えられた。
平成２５年度は、ヒトリコンビナントがこの生理活性ペプチドをプロセスするかどうかについて、質量分析計を用いて検討した。また、実際の臨床検体においてこの酵素の活性が見られるかどうかの検討を行い、病態との相関を検討した。その結果、冠動脈再狭窄の病態において、特定の生理活性ペプチドの断片が減少していることを明らかにした。メカニズムとして、その酵素の活性が減少していることが示唆された。
このような検討は、今後の動脈硬化の新規診断薬、さらには抗動脈硬化薬の開発の糸口となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Stroke and outcomes in patients with acute type A aortic dissection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bossone E, Corteville DC, Harris KM, Suzuki T, Fattori R, Hutchison S, Ehrlich MP, Pyeritz RE, Steg PG, Greason K, Evangelista A, Kline-Rogers E, Montgomery DG, Isselbacher EM, Nienaber CA, Eagle KA
  • 雑誌名: Circulation 巻: 128 ページ: S175,179
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000327.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extent of preoperative false lumen thrombosis does not influence long-term survival in patients with acute type a aortic dissection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Larsen M, Bartnes K, Tsai TT, Eagle KA, Evangelista A, Nienaber CA, Suzuki T, Fattori R, Froehlich JB, Hutchison S, Sundt TM, Januzzi JL, Isselbacher EM, Montgomery DG, Myrmel T
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 2 ページ: e000112
  • DOI: 10.1161/JAHA.113.000112.
• [雑誌論文] Risk model of cardiovascular surgery in 845 marfan patients using the Japan adult cardiovascular surgery database. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyairi T, Miyata H, Taketani T, Sawaki D, Suzuki T, Hirata Y, Shimizu H, Motomura N, Takamoto S.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 54 ページ: 401,404
• [雑誌論文] Processed B-Type Natriuretic Peptide Is a Biomarker of Postinterventional Restenosis in Ischemic Heart Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto H, Suzuki T, Aizawa K, Sawaki D, Ishida J, Ando J, Fujita H, Komuro I, Nagai R.
  • 雑誌名: Clin Chem 巻: 59 ページ: 1330,1337
  • DOI: 10.1373/clinchem.2013.203406.
• [雑誌論文] Inverse correlations between serum ADAMTS13 levels and systolic blood pressure, pulse pressure, and serum C-reactive protein levels observed at a general health examination in a Japanese population: A cross-sectional study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Enooku K, Kato R, Ikeda H, Kurano M, Kume Y, Yoshida H, Ono T, Aizawa K, Suzuki T, Yamazaki T, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 421 ページ: 147,151
  • DOI: 10.1016/j.cca.2013.03.012.
• [雑誌論文] Targeting Transforming Growth Factor-β Signaling in Aortopathies in Marfan Syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawaki D, Suzuki T
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 898-899
• [雑誌論文] Post-transcriptional activation of PPAR alpha by KLF6 in hepatic steatosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bechmann LP, Vetter D, Ishida J, Hannivoort RA, Lang UE, Kocabayoglu P, Isabel Fiel M, Muñoz U, Patman GL, Ge F, Yakar S, Li X, Agius L, Lee YM, Zhang W, Yiu Hui K, Televantou D, Schwartz GJ, Leroith D, Berk PD, Nagai R, Suzuki T, Reeves HL, Friedman SL.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 58 ページ: 1000,1006
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2013.01.020.
• [雑誌論文] Takotsubo Cardiomyopathy: Japanese Perspective. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aizawa K, Suzuki T.
  • 雑誌名: Heart Failure Clin. 巻: 9 ページ: 243,247
  • DOI: 10.1016/j.hfc.2012.12.001.
• [雑誌論文] Diagnosis of Acute Aortic Syndromes - Imaging and Beyond. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bossone E, Suzuki T, Eagle KA, Weinsaft JW.
  • 雑誌名: Herz. 巻: 38 ページ: 269,276
  • DOI: 10.1007/s00059-012-3710-1.
• [雑誌論文] Biomarkers of aortic diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Bossone E, Sawaki D, Jánosi RA, Erbel R, Eagle K, Nagai R.
  • 雑誌名: Am Heart J, 巻: 165 ページ: 15,25.
  • DOI: 10.1016/j.ahj.2012.10.006.
• [学会発表] モーニングレクチャー 心血管病バイオマーカー (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20140323-20140323
  • 招待講演
• [学会発表] Processed B-type natriuretic peptide measured by immuno-mass spectrometry is a biomarker of post-interventional restenosis in ischemic heart disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Aizawa, Toru Suzuki, Hirotaka Fujimoto,Daigo Sawaki, Junichi Ishida, Jiro Ando, Hideo Fujita, Ryozo Nagai, Issei Komuro
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際展示場
  • 年月日: 20140322-20140322
• [学会発表] 質量分析器具を用いたプロテオーム診断の臨床応用―循環器疾患を中心に (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: 一般社団法人日本分析機器工業会JASIS メディカルイノベーションゾーン基調講演
  • 発表場所: 幕張メッセ国際展示場
  • 年月日: 20130906-20130906
  • 招待講演