心房細動の分子機構－カテプシンＫの役割及び遺伝子治療への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659385
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 成 憲武 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (30378228)
• キーワード: カテプシンK / 心房細動 / 心房リモデリング / マトリックス蛋白 / バイオマーカー

研究概要

[背景] カテプシンK （cathepsin K)は強力な哺乳類のコラーゲナーゼである。近年、心房細動（atrial fibrillation, AF)における心房のリモデリングには細胞外マトリックスのコラーゲナーゼによる分解の関与が指摘されている。今回、我々はカテプシンKがAF心房筋リモデリングに対するカテプシンKの役割及びアンジオテンシン受容体拮抗剤のAF抑制機序に関して検討した。
[方法、結果] ウサギ高頻度ペーシング誘発心不全-AFモデルを作成し、心房筋におけるカテプシンファミリーの発現変化のスクーリングを行った。その結果、他のカテプシン比較し、カテプシンK蛋白発現がAF群で有意な増加を認められ、この高発現は心房筋におけるコラーゲン活性の上昇と密接に関連することが明らかにされた。アンジオテンシン受容体拮抗剤olmesartan投与は、AF持続時間、nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)オキシダーゼの活性化による酸化ストレス産生、gp91phox発現、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(p38 mitogen activated protein kinase, ｐ３８MAPK)リン酸化やカテプシンKの発現/活性化を抑制し、心房筋リモデリングやその線維化を改善することが明らかになった。
[結語]以上のことから、アンギオテンシンIIが心房筋においてNADPHオキシダーゼの活性化による酸化ストレス産生やカテプシンの活性化を介し、心房細動及び心房のリモデリングを引き起こすことが示された。

研究成果

• [雑誌論文] β-Hydroxy-β-methylbutyrate facilitates PI3K/Akt-dependent mTOR and FoxO1/3a phosphorylations and alleviates TNF-α/IFN-γ-induced MuRF-1 expression in C2C12 cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Cheng XW, Inoue A, Hu L, Koike T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Nutr Res. 巻: - ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of cysteinyl cathepsins in venous disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Sasaki T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Thrombosis and Heamostasis. 巻: - ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin K-Mediated Notch1 Activation Contributes to Neovascularisation in Response to Hypoxia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jiang H, Cheng XW, Shi GP, Hu L, Inoue A, Yamamura Y, Wu H, Takeshita K, Li X, Huang Z, Song H, Asai M, Hao CN, Unno K, Koike T, Oshida Y, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Nature Communications. 巻: - ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating cathepsin K as a potential novel biomarker of coronary artery disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Kikuchi R, Ishii H, Yoshikawa D, Hu L, Takahashi R, Shibata R, Ikeda N, Kuzuya M, Okumura K, Murohara T.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 228(1) ページ: 211-216
  • DOI: 10.1016/ j.atherosclerosis.2013.01.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-2 deficiency impairs aortic atherosclerotic calcification in ApoE-deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Nakamura K, Sasada K, Okada S, Cheng XW, Suzuki T, Murohara T, Sato K, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 227(1） ページ: 43-50
  • DOI: 10.1016/j. atherosclerosis.2012.12.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Injury in STEMI Patients Undergoing PCI: Something New and Promising, or Not? (2013)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Murohara T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: IJC Metabolic & Endocrine 巻: １ ページ: １－３
  • DOI: 10.1016/j.ijcme.2013.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms with clinical implications for atrial fibrillation associated remodeling: cathepsin K expression, regulation, and therapeutic target and biomarker. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Cheng XW, Inden Y, Shimano M, Yoshida N, Inoue A, Yamamoto T, Takeshita K, Kyo S, Taguchi N, Shi GP, Kuzuya M, Okumura K, Murohara T.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: ２（６） ページ: e000503
  • DOI: 10.1161/ JAHA.113.000503.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin K Activity Controls Injury- Related Vascular Repair in Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hu L, Cheng XW, Song H, Inoue A, Jiang H, Li X, Shi GP, Kozawa E, Okumura K, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 63(3) ページ: 607-615
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02141.
  • 査読あり
• [学会発表] The Progress in Angiogenesis Research: Focusing on Notch1 Activation and Cathepsin K.
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: Myocardial Ischemia Symposium in Korea 2013 (MIS-Korea).
  • 発表場所: ソウル(韓国)
  • 招待講演
• [学会発表] Cathepsin K-A Classical Bone Biomarker in Cardiovascular Disease: The heart is not alone anymore.
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: The 3rd East Asia Cardiovascular International Cardiovascular Symposium.
  • 発表場所: 哈爾濱(中国)
  • 招待講演
• [学会発表] Cysteine Protease Cathepsins and Atherosclerosis-Based Cardiovascular disease.
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: The 5th Xian Experimental Medicine Symposium
  • 発表場所: 西安(中国)
  • 招待講演
• [学会発表] Exercise and Cardiovascular Medicine: from Bench to Biside: Exercise on Vascular Aging and Atherosclerosis
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: The 5th Kyung Hee Atherosclerosis Symposium
  • 発表場所: ソウル(韓国)
  • 招待講演
• [図書] 血管新生研究の最先端－血管新生研究の最先端. 血管新生におけるインテグリンの役割. 佐藤靖史、高倉伸幸編. (2013)
  • 著者名/発表者名: 成 憲武, 室原豊明.
  • 総ページ数: 332(226-233)
  • 出版者: 医薬ジャーナル社