ｍｙｏｃａｒｄｉｎとＭＲＴＦ－ＡのｍｉＲ１を介した相反的発現変化の血管病での意義

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659386
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 桑原 宏一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30402887)
• キーワード: 転写調節 / 血管病変 / 動脈硬化 / 血管平滑筋

研究概要

本研究の目的は、申請者が、血管障害モデルマウスの障害血管新生内膜や動脈硬化病変において発現亢進していることを見出した、rho依存性SRF転写共役因子myocardin-related transcription factor (MRTF)-Aの病的血管リモデリングにおける役割と、その発現および機能制御機構、更には血管病に対する新規治療標的としての意義を明らかにすることである。本年度は昨年に引き続き、以下の研究を行った。１、血管障害、動脈硬化モデル動物を用いたMRTF-Aの病的血管リモデリングにおける役割の解析。MRTF-Aノックアウトマウス(KO)において作成した血管障害、動脈硬化モデルの病変部位における種々の遺伝子、蛋白発現、組織像などに関して野生型マウスの病変と比較した。２、培養平滑筋細胞を用いたMRTF-Aの病的血管における発現亢進機序の解明。病的血管においてMRTF-Aが発現亢進する機序に関して、MRTF-A遺伝子3’UTRのmicroRNA-1標的部位が関与していることを見出した。すなわち、筋肉細胞に豊富に発現するmicro RNAであるmiR-1は分化した血管平滑筋細胞にも発現しMRTF-A遺伝子発現を抑制しているが、脱分化型血管平滑筋細胞ではmiR-1発現の低下により、MRTF-Aの発現が亢進することを見出した。３、MRTF-Aの病的血管リモデリングにおける治療標的としての可能性の検討。上記結果からMRTF-Aを阻害することが病的血管リモデリングを抑制する可能性が示された。そこで、大腿動脈ワイアー障害モデルおよびApoE KOマウスにMRTF-A阻害作用を有する阻害薬CCG-1423を投与したところ、有意に病的血管リモデリングが抑制された。以上よりMRTF-A阻害薬が新たな血管病治療・予防薬となりうる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] The Effects of Super-Flux (High Performance) Dialyzer on Plasma Glycosylated Pro-B-Type Natriuretic Peptide (proBNP) and Glycosylated N-Terminal proBNP in End-Stage Renal Disease Patients on Dialysis (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Yasuno S, Kinoshita H, Kuwabara Y, Nakao K, Minami T, Yamada C, Ueshima K, Ikeda Y, Okamoto H, Horii K, Nagata K, Kangawa K, Minamino N, Nakao K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e92314
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092314.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Chemicals Inducing Cardiomyocyte Proliferation in Developmental Stage-Specific Manner with Pluripotent Stem Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Uosaki H, Magadum A, Seo K, Fukushima H, Takeuchi A, Nakagawa Y, Moyes KW, Narazaki G, Kuwahara K, Laflamme M, Matsuoka S, Nakatsuji N, Nakao K, Kwon C, Kass DA, Engel FB, Yamashita JK
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet 巻: 6 ページ: 624-33
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000330.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of NRSF/REST in the Regulation of Cardiac Gene Expression and Function (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 2682-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1a receptor signaling directly contributes to the increased arrhythmogenicity in cardiac hypertrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuno S, Kuwahara K, Kinoshita H, Yamada C, Nakagawa Y, Usami S, Kuwabara Y, Ueshima K, Harada M, Nishikimi T, Nakao K
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 170 ページ: 1384-95
  • DOI: 10.1111/bph.12328. PMID:23937445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin in Cardiovascular Disease: A Useful Biomarker, Its Pathological Roles and Therapeutic Application (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kangawa K, Nakao K
  • 雑誌名: Curr Protein Pept Sci 巻: 14 ページ: 256-267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Expression of HCN Channels in the Ventricular Myocardium Contributes to Enhanced Arrhythmicity in Mouse Failing Hearts (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Kuwahara K, Takano M, Kinoshita H, Arai Y, Yasuno S, Nakagawa Y, Igata S, Usami S, Minami T, Yamada Y, Nakao K, Yamada C, Shibata J, Nishikimi T, Ueshima K, Nakao K
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 2 ページ: e000150
  • DOI: 10.1161/JAHA.113.000150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac nuclear High Mobility Group Box 1 prevents the development of cardiac hypertrophy and heart failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Funayama A, Shishido T, Netsu S, Narumi T, Kadowaki S, Takahashi H, Miyamoto T, Watanabe T, Woo CH, Abe JI, Kuwahara K, Nakao K, Takeishi Y, Kubota I
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 99 ページ: 657-64
  • DOI: 10.1093/cvr/cvt128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct Immunochemiluminescent Assay for proBNP and Total BNP in Human Plasma proBNP and Total BNP Levels in Normal and Heart Failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Okamoto H, Nakamura M, Ogawa N, Horii K, Nagata K, Nakagawa Y, Kinoshita H, Yamada C, Nakao K, Minami T, Kuwabara Y, Kuwahara K, Masuda I, Kangawa K, Minamino N, Nakao K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e53233
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0053233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-dependent N-type Ca2+ channels in endothelial cells contribute to oxidative stress-related endothelial dysfunction induced by angiotensin II in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ishikawa T, Saiki S, Sunggip C, Aritomi S, Harada E, Kuwahara K, Hirano K, Mori Y, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 434 ページ: 210-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.040
  • 査読あり
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症に対する新規治療標的としてのTRPC3/6阻害効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之、桑原宏一郎、清中茂樹、森泰生、赤木達、中村一文、桒原佳宏、中川靖章、錦見俊雄、中尾一和
  • 学会等名: 第2回 日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130622-20130623
• [学会発表] 左室リモデリング進行及び催不整脈性抑制におけるレニンーアンジオテンシン系の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田千夏、桑原宏一郎、木下秀之、錦見俊雄、中尾一泰、桒原佳宏、保野慎治、中川靖章、上嶋健治、中尾一和
  • 学会等名: 第86回 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20130425-20130427
• [学会発表] 血管壁ナトリウム利尿ペプチド系の意義の解明－血管内皮細胞特異的C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)ノックアウトマウスの解析－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 中尾一泰 桑原宏一郎 錦見俊雄 中川靖章 木下秀之 宇佐美覚 桑原佳宏 南丈也 山田千夏 山田優子 保野慎治 上嶋健治 曽根正勝 寒川賢治 中尾一和
  • 学会等名: 第50回 臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130412-20130413
• [学会発表] 拡張型心筋症モデルマウスにおける左室リモデリング及び不整脈源性基質形成におけるレニン―アンジオテンシン系の意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田 千夏, 桑原 宏一郎,木下 秀之, 錦見 俊雄, 中尾 一泰, 桒原 佳宏,中川 靖章, 中尾 一和
  • 学会等名: 第50回 臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130412-20130413
• [学会発表] Contribution of renin-angiotensin system to the generation of arrhythmogenic substrate in mice with dilated cardiomyopathy and lethal arrhythmia (2013)
  • 著者名/発表者名: Chinatsu Yamada, Koichiro Kuwahara, et al.
  • 学会等名: 第30回国際心臓研究学会(ISHR)日本部会
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2013-06-29
• [図書] ガイドライン外来診療2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎、木村剛
  • 総ページ数: 455-460
  • 出版者: 日経メディカル開発
• [備考] 京都大学大学院医学研究科内分泌代謝内科学講座 心臓グループ
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~med2/jpn/research/cardio.html