脱ユビキチン酵素と細胞表面分子の会合による悪性中皮腫の病態制御機構の研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659401
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 森本 幾夫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員教授 (30119028)
• キーワード: CD26 / SSTR4 / 悪性中皮腫 / CD26抗体 / SHP-2 / 細胞増殖 / アゴニスト

研究概要

悪性中皮腫は胸膜から発生するがんであり悪性度も高く､その平均生存期間は約1年といわれ予後は極めて不良である。CD26分子は上皮型中皮腫に選択的に発現しているが、本研究はCD26の悪性中皮腫細胞の増殖制御の分子機構を解明することを目的とした。生化学的及び細胞生物学的方法により悪性中皮腫の標的となる分子を同定した。その分子の腫瘍伸展への役割はマウスモデルによっても評価し、更にこれらの分子の組織発現は臨床検体についても解析した。研究結果であるが、中皮腫細胞株を用いたCD26抗体の共免疫沈降により認められるバンドを切り出し、その質量分析を行いSomatostatin Receptor (SSTR)4を同定した。悪性中皮腫の増殖抑制作用はCD26分子とSSTR4分子との相互作用により、介存されることを明らかにした。SSTR4由来細胞増殖抑制機能はSHP-2チロシンスオスファターゼにより調節され、SSTR4アゴニストによるこの抑制作用はCD26抗体のクロスリンクによるリピットラフトにおける会合分子の集合により増強された。更に腫瘍移植モデルマウスを用いた実験によりCD26抗体の抗腫瘍効果はSSTR4アゴニストの併用により増強され、またSSTR4分子は悪性中皮腫患者組織検体においてCD26分子と伴に上皮型及び混合型中皮腫に高頻度に発現していることが明らかとなった。本研究結果からCD26抗体とSSTR4アゴニストとの併用療法は悪性中皮腫への抗腫瘍効果を増強する可能性を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of somatostatin receptor 4-mediated cytostatic effects by CD26 in malignant pleural mesothelioma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto J, Ohnuma K, Hatano R, Okamoto T, Komiya E, Yamazaki H, Iwata S, Dang NH, Aoe K, Kishimoto T, Yamada T, Morimoto C.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of two commercial ELISAs against an in-house ELISA for measuring soluble CD26 in human serum. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Saito T, Hatano R, Hosono O, Iwata S, Dang NH, Ninomiya H, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Clin Lab Anal. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/jcla.21736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Grassypeptolides as Natural Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase 8 and T-Cell Activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kwan JC, Liu Y, Ratnayake R, Hatano R, Kuribara A, Morimoto C, Ohnuma K, Paul VJ, Ye T, Luesch H.
  • 雑誌名: Chembiochem. 巻: 15 ページ: 799-804
  • DOI: 10.1002/cbic.201300762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of monoclonal anti-human CD26 antibodies suitable for immunostaining of formalin-fixed tissue. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Yamada T, Matsuoka S, Iwata S, Yamazaki H, Komiya E, Okamoto T, Dang NH, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: Diagn Pathol. 巻: 9 ページ: 30-42
  • DOI: 10.1186/1746-1596-9-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD9 Negatively Regulates CD26 Expression and Inhibits CD26-Mediated Enhancement of Invasive Potential of Malignant Mesothelioma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Iwata S, Yamazaki H, Hatano R, Komiya E, Dang NH, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e86671-83
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086671
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD26 Expression on T-Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) Line Karpas 299 is Associated with Increased Expression of Versican and MT1-MMP and Enhanced Adhesion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Havre PA, Dang LH, Ohnuma K, Iwata S, Morimoto C, Dang NH.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 13 ページ: 517-27
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) Infection by Anti-CD26 Monoclonal Antibody. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Haagmans BL, Hatano R, Raj VS, Mou H, Iwata S, Dang NH, Bosch BJ, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 87 ページ: 13892-9
  • DOI: 10.1128/JVl.02448-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyarthropathy in type 2 diabetes patients treated with DPP4 inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ohnuma K, Suzuki H, Dang NH, Hatano R, Ninomiya H, Morimoto C.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 巻: 102 ページ: e8-12
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2013.07.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bilateral Entry and Release of Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus Induces Profound Apoptosis of Human Bronchial Epithelial Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tao X, Hill TE, Morimoto C, Peters CJ, Ksiazek TG, Tseng CT.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 87 ページ: 9953-8
  • DOI: 10.1128/JVI.01562-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of acute graft-versus-host disease by humanized anti-CD26 monoclonal antibody. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, Yamamoto J, Dang NH, Yamada T, Morimoto C.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 162 ページ: 263-77
  • DOI: 10.1111/bjh.12378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear Localization of CD26 Induced by a Humanized Monoclonal Antibody Inhibits Tumor Cell Growth by Modulating of POLR2A Transcription. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Hayashi M, Madokoro H, Nishida H, Du W, Ohnuma K, Sakamoto M, Morimoto C, Yamada T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e62304-19
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on neuropsychiatric disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Kurosawa M, Morimoto C, Kitayama S, Nukina N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 436 ページ: 121-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.017
  • 査読あり
• [学会発表] T細胞共刺激分子CD26を標的とした関節リウマチの新規アップストリーム治療法の開発について.
  • 著者名/発表者名: 波多野良, 大沼圭, 森本幾夫
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会学術集会
  • 発表場所: 京都､日本
• [産業財産権] MERSコロナウイルス感染予防治療剤 (2013)
  • 発明者名: 森本幾夫、大沼圭
  • 権利者名: 順天堂大学
  • 産業財産権種類: 特許権
  • 産業財産権番号: 特願2013-187124(PCT出願)
  • 出願年月日: 2013-09-17
  • 外国
• [産業財産権] 抗ヒト化CD26モノクローナル抗体又はその抗原結合性断片 (2013)
  • 発明者名: 森本幾夫、大沼圭、波多野良、山田健人
  • 権利者名: 順天堂大学
  • 産業財産権種類: 特許権
  • 産業財産権番号: 特願2013-158533(PCT出願)
  • 出願年月日: 2013-07-31