糖尿病性腎症と食塩感受性高血圧の共通基盤におけるエピジェネティク制御機構

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659410
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員、名誉教授 (10114125)
• キーワード: エピジェネティクス / 糖尿病 / 高血圧 / 食塩

研究概要

本研究ではエピゲノム制御の異常同定と、それに基づく遺伝子発現の異常を同定し、生活習慣病および生活習慣病に起因する臓器障害の早期診断から治療までの包括的治療のための新たな技術基盤の確立を目指している。糖尿病には高血圧を合併することが多いがその分子基盤は不明な部分が多い。本研究で、腎臓内で血圧制御にかかわる分子のエピジェネティック状態の正常での状態をまず解明し、糖尿病と血圧異常を呈するモデルで不具合が生じていないかどうか検討を進めた。
正常マウスの腎臓内での食塩感受性高血圧に関わる遺伝子のDNAメチル化の分布解明を進めた。近位尿細管とそれ以外の分画にわけて解析したところ、腎臓内の部位特異的発現に並行して多くの分子がDNAメチル化状態が異なっていることがわかった。近位尿細管特異的に発現しているトランスポーターや転写因子は脱メチル化しており、一方そのほかの部位で発現し近位ではメチル化しているものがみられた。血圧調節にかかわる分子でメチル化の組織内分布が異なるものが複数得られた。
正常マウスでの所見をもとに、モデル動物での検討を進めた。糖尿病マウスdb/dbの血圧をテレメトリー法で計測したところ、8%食塩食下では高血圧を呈するため、食塩感受性高血圧の原因となる遺伝子に注目して検討を進めた。糖尿病マウスdb/dbと正常マウスの比較し、複数の血圧変化に関わると思われる分子にDNAメチル化異常が認められた。mRNAレベルでもそれに並行して発現が変化しており、エピジェネティック異常が発現異常の元にあることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Renin inhibition ameliorates renal damage through prominent suppression of both angiotensin I and II in human renin angiotensinogen transgenic mice with high salt loading. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Ishizawa K, Ayuzawa N, Ueda K, Takeuchi M, Kawarazaki W, Fujita T, Nagase M.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: in press
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0893-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of Salt-Sensitive Hypertension: Focus on Adrenal and Sympathetic Nervous Systems. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, T.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: in press
  • DOI: doi 10.1681/ASN.2013121258
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of adrenomedullin in the renal NADPH oxidase and (pro)renin in diabetic mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, M., Tojo, A., Shimosawa, T., and Fujita, T.
  • 雑誌名: J Diabetes Res 巻: - ページ: 134395
  • DOI: doi 10.1155/2013/134395
  • 査読あり
• [雑誌論文] A useful method of identifying of miRNAs which can down-regulate Zeb-2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oba, S., Mizutani, T., Suzuki, E., Nishimatsu, H., Takahashi, M., Ogawa, Y., Kimura, K., Hirata, Y., and Fujita, T.
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 6 ページ: 470
  • DOI: doi 10.1186/1756-0500-6-470
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel link between Slc22a18 and fat accumulation revealed by a mutation in the spontaneously hypertensive rat. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Izumi-Yamamoto, K., Iizuka, Y., Shirota, M., Nagase, M., Fujita, T., and Gotoda, T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 440 ページ: 521-526
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.09.096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local Mineralocorticoid Receptor Activation and the Role of Rac1 in Obesity-Related Diabetic Kidney Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Ishizawa K, Ayuzawa N, Ueda K, Takeuchi M, Kawarazaki W, Fujita T, Nagase M.
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrol. 巻: 126(1) ページ: 16-24
  • DOI: 10.1159/000358758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of murine renal distal convoluted tubular cells for the target genes of mineralocorticoid receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueda, K., Fujiki, K., Shirahige, K., Gomez-Sanchez, C.E., Fujita, T., Nangaku, M., and Nagase, M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 445 ページ: 132-137
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Rac1-mineralocorticoid receptor pathways in salt-sensitive hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawarazaki, W., and Fujita, T.
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol 巻: 40 ページ: 929-936
  • DOI: 10.1111/1440-1681.12177
  • 査読あり
• [学会発表] The Mechanism for Activation of Mineralocorticoid Receptor in the Heart and Kidney (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: Gordon Research Conference “The Renin-Angiotensin System Beyond Angiotensin II”
  • 発表場所: Lucca (Barga), Italy
  • 年月日: 20140302-20140307
  • 招待講演
• [学会発表] The pathogenesis of Salt-sensitive hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: Working group of kidney at ESH meeting
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20130615-20130617
  • 招待講演
• [学会発表] The kidney and hypertension: The pathogenesis of Salt-Sensitive Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Hong Kong, China
  • 年月日: 20130531-20130604
  • 招待講演
• [学会発表] Salt, obesity and hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: The 5th Pulse of Asia
  • 発表場所: Soel, Korea
  • 年月日: 20130419-20130420
  • 招待講演