セロトニン神経作用薬による筋萎縮性側索硬化症の新規治療法の開発

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24659431
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 浅沼 幹人 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (00273970)
• 研究分担者: 宮崎 育子 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (40335633)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / アストロサイト / セロトニン / 運動障害

研究概要

セロトニン神経作用薬としてbuspironeを用いる予定であったが，昨年度は，セロトニン1Aレセプターフルアゴニストの8-OH-DPATがアストロサイトの抗酸化機構グルタチオン，メタロチオネインの発現を最も増加させる賦活化作用を有し神経保護効果を発揮することを明らかにできたので，本研究でのセロトニン神経作用薬として8-OH-DPATを用いることとした．．また，筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルマウスであるヒトSOD1G93A mutant transgenic mice (G93A)を用いて発症時期，生存期間，罹病期間，体重変化，rotarod test等による運動機能の変化を評価し，8-OH-DPAT投与開始時期を発症前投与では8週齢からとした．今年度は，ALSモデルのヒトSOD1G93A mutant マウスに8-OH-DPATの発症前からの連日投与および発症後からの連日投与を行い，発症時期，生存期間，罹病期間，運動障害を評価した．8-OH-DPATの発症前(9週齢)からの連日投与により発症遅延効果が認められた．また，8-OH-DPATを運動症状発現後から連日投与したところ投与5-6周目から懸垂試験や開脚反射での運動障害の進行を抑制する効果がみられた．経時的（13週齢，16-17週齢）に，頸髄，胸髄，腰髄を取りだし組織切片を作成した．ALSモデルを用いた行動学的検討で，発症前および発症後からの8-OH-DPAT連日投与の発症遅延効果および進行抑制効果を明らかにすることができた．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は，筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルマウスを用いた行動学的検討により，8-OH-DPAT投与の発症遅延効果および進行抑制効果を明らかにすることができた．

今後の研究の推進方策

筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルマウスにセロトニン1Aレセプターフルアゴニスト8-OH-DPATの発症前および発症後からの連日投与を行い行動学的に発症遅延効果および進行抑制効果がみられた検討において経時的に取り出した脊髄切片を用いて，脊髄運動神経の変性，アストロサイトの抗酸化分子およびグルタミン酸トランスポーターの発現変化を評価し，8-OH-DPATの発症遅延効果，進行抑制効果と組織学的な運動神経障害との関係について検討する．また，G93Aマウス脊髄からの運動神経＋アストロサイト共培養系を作製し，運動ニューロン細胞死に対する8-OH-DPATの保護効果を検討する．

次年度の研究費の使用計画

次年度に行う予定にしていた培養実験を初年度に先に行ったために，動物実験に必要として計上していた経費の一部にあたる345,695円を次年度に使用することとなった．
次年度平成26年度の請求研究費とあわせて，動物実験，培養実験のための消耗品費として使用する予定である．

研究成果

• [雑誌論文] Metallothionein deficiency exacerbates diabetic nephropathy in streptozotocin-induced diabetic mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tachibana, H., Ogawa, D., Sogawa, N., Asanuma, M., Miyazaki, I., Terami, N., Hatanaka, T., Horiguchi, C.S., Nakatsuka, A., Eguchi, J., Wada, J., Yamada, H., Takei, K. and Makino, H.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol.-Renal Physiol. 巻: 306 ページ: F105-115
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00034.2013
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of bupropion and pramipexole on cell proliferation in the hippocampus of adrenocorticotropic hormone-treated rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Onoue, Y., Kuwatsuka, K., Miyazaki, I., Asanuma, M., Kitamura, Y. and Sendo, T.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 37 ページ: 327-330
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1248/bpb.b13-00749
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protective effects of phytochemical antioxidants on neurotoxin-induced degeneration of dopaminergic neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kita, T., Asanuma, M., Miyazaki, I. and Takeshima, M.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 124 ページ: 313-319
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1254/jphs.13R19CP
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The mechanisms of electroconvulsive stimuli in BrdU-positive cells of the dentate gyrus in ACTH-treated rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwatsuka, K., Hayashi, H., Onoue, Y., Miyazaki, I., Koyama, T., Asanuma, M., Kitamura, Y. and Sendo, T.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 122 ページ: 34-41
  • DOI: 10.1254/jphs.13015FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplantation of melanocytes obtained from the skin ameliorates apomorphine-induced abnormal behavior in rodent hemi-parkinsonian models. (2013)
  • 著者名/発表者名: Asanuma, M., Miyazaki, I., Diaz-Corrales, F.J., Higashi, Y., Namba, M. and Ogawa, N.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 ページ: e65983
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0065983
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting 5-HT1A receptors in astrocytes to protect dopaminergic neurons in parkinsonian models. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, I., Asanuma, M., Murakami, S., Takeshima, M., Torigoe, N., Kitamura, Y. and Miyoshi, K.
  • 雑誌名: Neurobiol. Dis. 巻: 59 ページ: 244-256
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2013.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] アストロサイトとParkinson病治療． (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅沼幹人, 宮崎育子
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 79 ページ: 257-261
• [雑誌論文] お茶の旨味成分テアニンの培養アストログリア細胞における細胞保護効果. (2013)
  • 著者名/発表者名: 喜多大三，浅沼幹人，宮崎育子，竹島美香
  • 雑誌名: 九州栄養福祉大学研究紀要 巻: 10 ページ: 179-191
  • 査読あり
• [学会発表] ラットの行動変化から推察する抗がん剤投与による精神機能変化－ドキソルビシンおよびシクロホスファミド投与による影響－． (2013)
  • 著者名/発表者名: 北村佳久，服部紗代，米田紗緒里，三宅彩香，小山敏広，宮崎育子，浅沼幹人，千堂年昭
  • 学会等名: 第26回日本サイコオンコロジー学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20130920-20130921
• [学会発表] Neuroprotective effects of serotoin1A agonist target astrocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, I., Murakami, S., Takeshima, M, and Asanuma, M.
  • 学会等名: XI European Meeting on Glial Cells in Health and Disease
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 20130705-20130706
• [学会発表] Astrocytes in the striatum act as a reservoir of L-DOPA but less convert to dopamine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Asanuma, M. and Miyazaki, I.
  • 学会等名: XI European Meeting on Glial Cells in Health and Disease
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 20130703-20130704
• [学会発表] セロトニン1Aアゴニストによるアストロサイトを標的としたドパミン神経保護．
  • 著者名/発表者名: 宮崎育子，村上真樹，竹島美香，三好 耕，浅沼幹人
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] セロトニン1Aアゴニストによる神経-アストロサイト連関の修飾．
  • 著者名/発表者名: 宮崎育子，村上真樹，竹島美香，鳥越菜央，三好 耕，北村佳久，浅沼幹人
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学会大会・第23回日本神経回路学会大会合同大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ロテノン神経毒性に対する中枢および末梢神経系のニューロンとグリアの変化とメタロチオネインの関与．
  • 著者名/発表者名: 村上真樹，宮崎育子，十川紀夫，浅沼幹人
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学会大会・第23回日本神経回路学会大会合同大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Mice carrying a 25-base-pair deletion in exon 6 of the Disc1 gene lack the Disc1 protein．
  • 著者名/発表者名: 三好 耕，笠原恭輔，村上真樹，宮崎育子，黒田啓介，貝淵弘三，片山泰一，浅沼幹人
  • 学会等名: 第11回世界生物学的精神医学会国際会議（WFSBP2013KYOTO）・第35回日本生物学的精神医学会合同大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 抗がん剤投与動物における精神機能および神経新生に関する検討．
  • 著者名/発表者名: 米田紗緒里，服部紗代，中村紘子，渡邊沙織，村上真樹，宮崎育子，浅沼幹人，北村佳久，千堂年昭
  • 学会等名: 第24回霧島神経薬理フォーラム
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] アストロサイトの部位特異的プロファイルがもたらす脳内環境と神経保護．
  • 著者名/発表者名: 宮崎育子，浅沼幹人
  • 学会等名: 平成25年度新学術領域研究「脳内環境：恒常性維持機構とその破綻」研究班夏の班会議およびワークショップ
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 創薬標的としてのアストロサイトのメタロチオネイン．（シンポジウムI：メタロチオネイン研究の新展開 メタロチオネインと疾患、創薬を探る(1)）
  • 著者名/発表者名: 浅沼幹人, 宮崎育子
  • 学会等名: メタルバイオサイエンス研究会2013
  • 発表場所: 静岡
  • 招待講演
• [学会発表] ニューロンの１次繊毛の解析．
  • 著者名/発表者名: 三好 耕，松崎伸介，宮崎育子，浅沼幹人，片山泰一
  • 学会等名: 第40回日本脳科学会
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] お茶の旨味成分テアニンの神経保護機構に関する研究 －培養アストログリア細胞におけるテアニンの細胞保護効果について－
  • 著者名/発表者名: 喜多大三，浅沼幹人，宮崎育子，竹島美香
  • 学会等名: 第23回日本臨床神経精神薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] 線条体アストロサイトが酸化ストレスに対して発現誘導する因子の網羅的解析．
  • 著者名/発表者名: 鳥越菜央, 宮崎育子, 村上真樹, 北村佳久, 千堂年昭, 浅沼幹人
  • 学会等名: 第23回日本臨床神経精神薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] セロトニン1Aアゴニストによるアストロサイトにおけるメタロチオネイン発 現誘導とドパミン神経保護．
  • 著者名/発表者名: 宮崎育子，村上真樹，竹島美香，村上真樹，三好 耕，北村佳久，浅沼幹人
  • 学会等名: 第23回日本臨床神経精神薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] 環境毒誘発性パーキンソン病モデルマウスの中枢・末梢神経系障害におけるアストロサイトとメタロチ オネインの関与．
  • 著者名/発表者名: 村上真樹，宮崎育子，鳥越菜央，十川紀夫，浅沼幹人
  • 学会等名: 第23回日本臨床神経精神薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] Involvement of the 5-HT1A receptor function in the 8-OH-DPAT treatment on neurogenesis in ACTH-treated rats.
  • 著者名/発表者名: Kitamura, Y., Miyake, A., Hattori, S., Koyama, T., Miyazaki, I., Asanuma M. and Sendo, T.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of Society for Neuroscience (Neuroscience2013)
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Ketamine exerts antidepressant-like effects during the forced swim test in adrenocorticotropic hormone-treated rats.
  • 著者名/発表者名: Nakamura, H., Yoneda, S., Miyake, A., Koyama, T., Miyazaki, I., Asanuma, M., Kitamura, Y. and Sendo, T.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of Society for Neuroscience (Neuroscience2013)
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Comparative study of psychological response on treatment with doxorubicin and cyclophosphamide between rats and mice.
  • 著者名/発表者名: Yoneda, S., Hattori, S., Nakamura, H., Watanabe, S., Koyama, T., Miyazaki, I., Asanuma, M., Kitamura, Y. and Sendo, T.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of Society for Neuroscience (Neuroscience2013)
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] 酸化ストレスに対するアストロサイトの神経保護作用における、脳部位特異的プロファイリング．
  • 著者名/発表者名: 鳥越菜央, 宮崎育子, 村上真樹, 北村佳久, 千堂年昭, 浅沼幹人
  • 学会等名: 第20回創薬・薬理フォーラム岡山
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] アストロサイトの部位特異的プロファイルがもたらす脳内環境と神経保護
  • 著者名/発表者名: 浅沼幹人，宮崎育子
  • 学会等名: 平成25年度新学術領域研究 「脳内環境：恒常性維持機構とその破綻」研究班冬の班会議
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] パーキンソン病モデルマウスにおけるレベチラセタムによる神経保護効果．Neuroprotective effects of levetiracetam in parkinsonian model mice.
  • 著者名/発表者名: 宮崎育子，村上真樹，鳥越菜央，北村佳久，浅沼幹人
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [備考] 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科神経情報学
  • URL: http://www.okayama-u.ac.jp/user/brainsci