セロトニン神経作用薬による筋萎縮性側索硬化症の新規治療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659431
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 浅沼 幹人 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00273970)
• 研究分担者: 宮崎 育子 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (40335633)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / アストロサイト / セロトニン / 運動障害 / メタロチオネイン

研究実績の概要

昨年度までに，セロトニン1Aレセプター作用薬のうちフルアゴニストの8-OH-DPATがアストロサイトの抗酸化機構グルタチオン，メタロチオネインの発現を最も増加させる賦活化作用を有し，培養細胞系において神経保護効果を発揮することを明らかにし，さらに筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルのヒトSOD1G93A mutant マウスへの8-OH-DPATの発症前(9週齢)からの連日投与により発症が遅延すること，運動症状発現後からの連日投与により運動障害の進行が抑制されることを見出した．今年度は，SOD1G93A mutant マウスに8-OH-DPATを運動症状発現後(10週齢)から連日投与し，経時的（3週後，6週後）に，頸髄，胸髄，腰髄の組織切片を用いて組織学的評価を行った．Nissl 染色を行った結果， 8-OH-DPAT 投与3週後のマウスにおいて，頸髄・腰髄の前角における運動神経細胞数の低下が有意に抑制され，特に頸髄においては保護効果が顕著であった．また 8-OH-DPAT 投与6週後でも，頸髄前角の運動神経細胞数の低下が有意に抑制され，腰髄においても抑制傾向がみられた．胸髄では，神経細胞の保護効果は見られなかった．さらに， 8-OH-DPAT 投与により， MT を発現している GFAP 陽性活性化アストロサイトの割合が，頸髄および腰髄の前角において有意に増加していた．
本研究により， 8-OH-DPAT は ALS モデルマウスの頸髄・腰髄において運動神経保護効果を発揮することが明らかになった．また， 8-OH-DPAT 投与によるアストロサイトにおける MT 発現誘導が，運動神経保護効果に関与する可能性が示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Possible involvement of iron-induced oxidative insults in neurodegeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asano, T., Koike, M., Sakata, S., Takeda, Y., Nakagawa, T., Hatano, T., Ohashi, S., Funayama, M., Yoshimi, K., Asanuma, M., Toyokuni, S., Mochizuki, H., Uchiyama, Y., Hattori, N. and Iwai, K.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 巻: 588 ページ: 29-35
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.052
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metallothionein deficiency exacerbates diabetic nephropathy in streptozotocin-induced diabetic mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tachibana, H., Ogawa, D., Sogawa, N., Asanuma, M., Miyazaki, I., Terami, N., Hatanaka, T., Horiguchi, C.S., Nakatsuka, A., Eguchi, J., Wada, J., Yamada, H., Takei, K. and Makino, H.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol.-Renal Physiol. 巻: 306 ページ: F105-115
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00034.2013
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of bupropion and pramipexole on cell proliferation in the hippocampus of adrenocorticotropic hormone-treated rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Onoue, Y., Kuwatsuka, K., Miyazaki, I., Asanuma, M., Kitamura, Y. and Sendo, T.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 37 ページ: 327-330
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1248/bpb.b13-00749
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of (+)-8-OH-DPAT on the duration of immobility during the forced swim test and hippocampal cell proliferation in ACTH-treated rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., Kitamura, Y., Miyazaki, I., Asanuma, M. and Sendo, T.
  • 雑誌名: Pharmacol. Biochem, Behav. 巻: 122 ページ: 240-245
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2014.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lack of dopaminergic inputs elongates the primary cilia of striatal neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi, K., Kasahara, K., Murakami, S., Takeshima, M., Kumamoto, N., Sato, A., Miyazaki, I., Matsuzaki, S., Sasaoka, T., Katayama, T. and Asanuma, M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 ページ: e97918
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0097918
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of metallothionein against rotenone-induced myenteric neurodegeneration in parkinsonian mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami, S., Miyazaki, I., Sogawa, N., Miyoshi, K. and Asanuma, M.
  • 雑誌名: Neurotox. Res. 巻: 26 ページ: 285-298
  • DOI: 10.1007/s12640-014-9480-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Methylphenidate improves learning impairments and hyperthermia-induced seizures caused by an Scn1a mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohmori, I., Kawakami, N., Liu, S., Wang, H., Miyazaki, I., Asanuma, M., Michiue, H., Matsui, H., Mashimo, T. and Ouchida, M.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 55 ページ: 1558-1567
  • DOI: 10.1111/epi.12750
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Striatal astrocytes act as a reservoir for L-DOPA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asanuma, M., Miyazaki, I., Murakami, S., Diaz-Corrales, F.J. and Ogawa, N.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 ページ: e106362
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0106362
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Visualization of astrocytic primary cilia in the mouse brain by immunofluorescent analysis using the cilia marker Arl13b. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasahara, K., Miyoshi, K., Murakami, S., Miyazaki, I. and Asanuma, M.
  • 雑誌名: Acta Med. Okayama 巻: 68 ページ: 317-322
  • DOI: http://escholarship.lib.okayama-u.ac.jp/amo/vol68/iss6/1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protective effects of phytochemical antioxidants on neurotoxin-induced degeneration of dopaminergic neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kita, T., Asanuma, M., Miyazaki, I. and Takeshima, M.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 124 ページ: 313-319
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1254/jphs.13R19CP
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] パパイア発酵食品のアストロサイトにおけるNrf2活性化作用． (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上真樹，宮崎育子，浅沼幹人
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] パーキンソン病モデルマウスにおけるミルタザピンの神経保護効果． (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮崎育子，菊岡 亮，久保田菜月，前田恵実，香川大樹，村上真樹，北村佳久，浅沼幹人
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-19
• [学会発表] パーキンソン病モデルにおけるアストロサイトでのL-DOPA取り込み． (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎育子，村上真樹，浅沼幹人
  • 学会等名: 第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-11-22
• [学会発表] ドパミン欠乏による線条体ニューロンの１次繊毛の伸長． (2014)
  • 著者名/発表者名: 三好 耕，松崎伸介，宮崎育子，浅沼幹人，片山泰一
  • 学会等名: 第41回日本脳科学会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2014-11-22
• [学会発表] Involvement of BDNF in doxorubicin and cyclophosphamide-induced spatial cognition in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, Y., Yoneda, S., Miyazaki, I., Asanuma, M., Sendo, T.
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of Society for Neuroscience (Neuroscience 2014)
  • 発表場所: Washington, D,C.
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] ALSモデルマウスにおけるセロトニン1Aアゴニストによる神経保護効果の検討． (2014)
  • 著者名/発表者名: 中野剛志，鳥越菜央，村上真樹，宮崎育子，浅沼幹人，北村佳久，千堂年昭
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会・第57回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2014-09-29
• [学会発表] アストロサイトはL-DOPAのリザーバーとなりうる． (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎育子，村上真樹，浅沼幹人
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] Disc1遺伝子exon 6に欠損を持つマウスを用いたDisc1の解析． (2014)
  • 著者名/発表者名: 三好 耕，笠原恭輔，宮崎育子，松崎伸介，黒田啓介，貝淵弘三，浅沼幹人，片山泰一
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-12
• [学会発表] ロテノン誘発パーキンソン病モデルマウスの中枢および腸管神経系におけるメタロチオネインの変化. (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上真樹，宮崎育子，十川紀夫，浅沼幹人
  • 学会等名: 第67回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-05
• [学会発表] 農薬ロテノン誘発パーキンソン病モデルマウスにおける中枢および腸管神経障害とメタロチオネインによる神経保護． (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上真樹，宮崎育子，十川紀夫，浅沼幹人
  • 学会等名: 第21回創薬・薬理フォーラム
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-07-26
• [学会発表] アストロサイトを介したレベチラセタムのドパミン神経保護効果に関する検討． (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎育子，村上真樹，鳥越菜央，北村佳久，浅沼幹人
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-06-20
• [学会発表] ロテノン皮下投与による中枢・末梢神経系における経時的組織学的変化． (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上真樹，宮崎育子，浅沼幹人
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-06-20
• [学会発表] パーキンソン病モデルマウスにおけるレベチラセタムの神経保護とアストロサイトの関与． (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎育子，村上真樹，浅沼幹人
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-24
• [図書] アストロサイトの部位特異的プロファイルがもたらす脳内環境と神経保護．脳内環境-維持機構と破綻がもたらす疾患研究（高橋良輔，漆谷 真，山中宏二，樋口真人編） (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅沼幹人，宮崎育子
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: メディカルドウ，大阪
• [備考] 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科脳神経機構学
  • URL: http://www.okayama-u.ac.jp/user/mnb
• [備考] 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科神経情報学
  • URL: http://www.okayama-u.ac.jp/user/brainsci