ＡＬＳにおけるＲＮＡ結合蛋白質／ＲＮＡ蓄積による毒性獲得仮説のｉｎ ｖｉｖｏ検証

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24659438
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 遺伝子 / 神経科学 / 蛋白質 / 脳神経疾患 / RNA / ALS / リピートRNA / RNA結合蛋白質

研究概要

本研究は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）においてRNAの異常蓄積がRNA結合蛋白質の凝集・蓄積を引き起こして神経毒性を獲得するという仮説に基づき、１）異常伸長GGGGCCリピートを発現し、ALS病態を再現する新規ALSモデルショウジョウバエの樹立に成功した。２）さらに上記新規ショウジョウバエとRNA結合蛋白質を発現するショウジョウバエを用いた遺伝学的解析から、異常伸長GGGGCCリピート毒性に影響を与えるRNA結合蛋白質を同定した。本研究の結果から、異常RNAの蓄積による神経変性にはRNA結合蛋白質が関与してALS発症に寄与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of ter94, Drosophila VCP, as a strong modulator of motor neuron degeneration induced by knockdown of Caz, Drosophila FUS (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma Y., Tokuda T., Shimamura M., Kyotani A., Sasayama H., Yoshida T., Mizuta I., Mizuno T., Nakagawa M., Fujikake N., Ueyama M., Nagai Y., Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet 巻: 23(13) ページ: 3467-3480
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu055
• [雑誌論文] Na^+/H^+ exchangers induce autophagy in neurons and inhibit polyglutamine-induced aggregate formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Togashi K., Wakatsuki S., Furuno A., Tokunaga S., Nagai Y., Araki T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(11) ページ: e81313
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0081313
• [雑誌論文] Inhibition of protein misfolding/aggregation using polyglutamine binding peptide QBP1 as a therapy for the polyglutamine diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Popiel H.A., Takeuchi T., Burke J.R., Strittmatter W.J., Toda T., Wada K.,Nagai Y.
  • 雑誌名: Neurotherapeutics 巻: 10(3) ページ: 440-446
  • DOI: 10.1007/s13311-013-0184-7
• [雑誌論文] TDP-43 associates with stalled ribosomes and contributes to cell survival during cellular stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashi S., Kabuta T., Nagai Y., Tsuchiya Y., Akiyama H., Wada K.
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 126(2) ページ: 288-300
  • DOI: 10.1111/jnc.12194
• [雑誌論文] コンフォメーション病としての神経変性疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、藤掛伸宏
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 49 (9) ページ: 849-853
• [雑誌論文] 認知症におけるシナプス病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 畑中悠佑、和田圭司、永井義隆
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 27 (2) ページ: 128-135
• [雑誌論文] ^*Nagai Y. Hsp40 exerts therapeutic effects on polyglutamine disease mice via a non-cell autonomous mechanism (2012)
  • 著者名/発表者名: Popiel H.A., Takeuchi T., Fujita H., Yamamoto K., Ito C., Yamane H., Muramatsu S., Toda T., Wada K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(11) ページ: e51069
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0051069
• [雑誌論文] Calcium leak through ryanodine receptor is involved in neuronal death induced by mutant huntingtin (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M., Nagai Y., Wada K., Koike T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 429(1-2) ページ: 18-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.107
• [雑誌論文] Knockdown of the Drosophila Fused in Sarcoma (FUS) homologue causes deficient locomotive behavior and shortening of motoneuron terminal branches (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasayama H., Shimamura M., Tokuda T., Azuma Y., Yoshida T., Mizuno T., Nakagawa M., Fujikake N., Nagai Y., Yamaguchi M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(6) ページ: e39483
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039483
• [雑誌論文] 神経変性疾患病態研究のキーワード (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 52 (11) ページ: 874-876
• [雑誌論文] ショウジョウバエなど小動物を用いた筋萎縮性側索硬化症モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏、長野清一、永井義隆
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 76 (3) ページ: 266-274
• [雑誌論文] Peptide-based therapeutic approaches for treatment of the polyglutamine diseases
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T., Popiel H.A., Futaki S., Wada K., Nagai Y.
  • 雑誌名: Curr. Med. Chem 巻: (in press)
  • DOI: 10.2174/0929867321666140217124038
• [学会発表] Oligomerization of TDP-43 is triggered by imbalance of microtubule-dependent transport (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y.
  • 学会等名: leading to neurodegeneration Int Symp"New frontier of molecular neuropathology 2014"
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20140316-17
• [学会発表] High-nutrient diet aggravates protein misfolding-related neurodegeneration in Drosophila (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M., et al.
  • 学会等名: Int Symp"New frontier of molecular neuropathology 2014"
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20140316-17
• [学会発表] Impairment of microtubule-dependent transport of TDP-43 triggers its aggregation, leading to neurodegeneration in Drosophila models of TDP-43 proteinopathies (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujikake et al.
  • 学会等名: 43rd SFN Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA
  • 年月日: 20131109-13
• [学会発表] Expanded UGGAA repeat RNA associated with SCA31 causes neurodegeneration in Drosophila (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro T., et al.
  • 学会等名: 43rd SFN Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA
  • 年月日: 20131109-13
• [学会発表] Hsp40はエクソソーム分泌により細胞非自律的なポリグルタミン病の治療効果を発揮する (2013)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 20131108-10
• [学会発表] Dietary restriction improves proteostasis and supresses polyglutamine-induced neurodegeneration in Drosophila (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y., et al.
  • 学会等名: 7th Gordon Res Conf on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley, NH
  • 年月日: 20130623-28
• [学会発表] Identification of a polyglutamine oligomerization inhibitor with high brain permeability and safety, which exerts therapeutic effects on multiple mouse models of the polyQ diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Popiel H.A., et al.
  • 学会等名: 7th Gordon Res Conf on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley, NH
  • 年月日: 20130623-28
• [学会発表] 蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした神経変性疾患の治療戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第13回日本蛋白質科学会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 20130612-14
• [学会発表] Aggregation of TDP-43 is triggered by insufficiency of microtubule-dependent transport in the cytoplasm, leading to neurodegeneration in Drosophila (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N., et al.
  • 学会等名: 11th Int Conf on Alzheimer's & Parkinson's Dis
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 20130306-10
• [学会発表] Toxic protein conformational transition and amyloid fibril formation in the polyglutamine diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y.
  • 学会等名: Int Symp on Amyloidosis
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2013-06-24
• [学会発表] Disruption of microtubule- dependent transport triggers accumulation and oligomerization of TDP-43 in the cytoplasm, leading to neurodegeneration in ALS (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y.
  • 学会等名: Niigata Neurosci Res Meeting
  • 発表場所: Niigata, Japan
  • 年月日: 2013-06-03
• [学会発表] Increased dendritic spine dynamics is an early feature in a SCA1 model mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka Y., et al.
  • 学会等名: 2012 CSH Asia meeting : Neural Circuit Basis of Behavior and its Disorders
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 20121105-09
• [学会発表] Aggravation of neurodegeneration by high-nutrient diet in Drosophila models of neurodegenerative diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M., et al.
  • 学会等名: Keystone Symp on Aging and Diseases of Aging
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20121022-27
• [学会発表] Molecular targeted therapy against the toxic protein conformation and aggregation for the polyglutamine neurodegenerative disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y.
  • 学会等名: Max Planck Institute& NCNP Joint Symp
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20121003-06
• [学会発表] Exosome-mediated cell-to-cell transmission of heat shock proteins contributes to the maintenance of protein homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T., et al.
  • 学会等名: EMBO Symp on Quality Control
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 20120919-22
• [学会発表] 微小管依存的輸送の障害によりTDP-43の細胞質蓄積が促進され、ALSモデルショウジョウバエの神経変性を増悪する (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第35回日本神経科学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20120918-21
• [学会発表] 神経変性疾患病態研究のキーワード (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120522-25
• [学会発表] Non-cell autonomous therapeutic effects of Hsp40 on polyglutamine disease models via its exosome-mediated secretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y., et al.
  • 学会等名: 2nd Int Conf of Neural Cell Culture
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-06-16
• [図書] ポリグルタミン鎖の伸長によるSCA.<アクチュアル脳・神経疾患の臨床⑤>「小脳と運動失調」(西澤正豊編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 総ページ数: 172-181
  • 出版者: 中山書店
• [図書] ハンチントン病.稀少疾患・難病の診断/治療技術と製品開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、和田圭司
  • 総ページ数: 973-979
  • 出版者: 技術情報協会
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html