転写調節不均衡による前白血病状態形成機構の解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659456
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 清水 律子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40226262)
• キーワード: GATA転写因子 / 遺伝子改変マウス / 白血病 / 巨核球

研究概要

GATA1は赤血球・巨核球分化に重要な遺伝子の発現を包括的に制御する転写因子である。ダウン症患児においては、GATA1遺伝子の変異によりアミノ末端の欠失した短型GATA1が発現し、急性巨核芽球性白血病の前癌病態（一過性骨髄増殖性疾患:TMD）を構築することがわかっている。GATA1遺伝子は、１つの翻訳されないエキソンと、翻訳される５つのエキソンから構成されている。TMD患児のほとんどの症例では、第２エキソンをスキップした異型mRNAのみが産生されているため、第３エキソンに存在する第２の翻訳開始コドンを利用した短型GATA1が発現している。私たちは、臨床症例の詳細な解析から、短型GATA1のみならず、内部欠失型のGATA1変異体を発現しているTMD症例が存在することを見いだした。GATA1欠失マウス胎児肝の巨核球前駆細胞や急性巨核芽球性白血病由来白血病細胞株の過増殖傾向は、完全長GATA1を導入することにより抑制することができるが、この内部欠失型GATA1変異体は、短型GATA1と同様に、抑制することができなかった。短型GATA1と内部欠失型GATA1に共通して欠失している領域は、Rbタンパク質結合に重要なアミノ酸配列を含んでいることから、同アミノ酸配列に変異を導入してRbと結合できないGATA1変異体を作成し、同様にGATA1欠失マウス胎児肝の巨核球前駆細胞に導入したところ、短型GATA1と同様に、巨核球の異常増殖を抑制することができなかった。このことは、TAM発症にはRbとの結合に依存したGATA1機能が障害されることが寄与していることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Keap1-Nrf2 system regulates cell fate determination of hematopoietic stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami S, Shimizu R, Romeo PH, Yamamoto M, Motohashi H.
  • 雑誌名: Gene Cells 巻: 19 ページ: 239-253
  • DOI: 10.1111/gtc.12126
  • 査読あり
• [雑誌論文] A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Suzuki M, Otsuki A, Shimizu R, Bresnick EH, Engel JD, Yamamoto M. A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] PGC-1 Coactivator Activity is Required for Murine Erythropoiesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Cui S, Tanabe O, Lim K-C, Xu HE, Zhou XE, Lin JD, Shi L, Shimizu R, Schmidt L, Campbell A, Yamamoto M, Engel JD.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of erythroleukemic GAK14 cells and characterization of GATA1 N-terminal domain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mukai H, Suzuki M, Nagano M, Ohmori S, Otsuki A, Tsuchida K, Moriguchi T, Shimizu R, Ohneda O, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Gene Cells 巻: 18 ページ: 886-898
  • DOI: 10.1111/gtc.12084
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA factor switching from GATA2 to GATA1 contributes to erythroid differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Koyayashi-Osaki M, Tsutsumi S, Pan X, Ohmori S, Takai J, Moriguchi T, Ohneda O, Ohneda K, Shimizu R, Kanki Y, Kodama T, Aburatani H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Gene Cells 巻: 18 ページ: 921-933
  • DOI: 10.1111/gtc.12086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Verification of the in vivo activity of three distinct cis-acting elements within the Gata1 gene promoter-proximal enhancer in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Hasegawa A, Ottolenghi S, Ronchi A, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Gene Cells 巻: 18 ページ: 1032-1041
  • DOI: 10.1111/gtc.12096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of a Rho-regulated actin nucleator, mDia2, impairs cytokinesis during mouse fetal erythropoiesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, De Zan T, Ishizaki T, Yasuda S, Kamijyo H, Yamada D, Aoki T, Kiyonari H, Kaneko H, Shimizu R, Yamamoto M, Goshima G, Narumiya S.
  • 雑誌名: Cell Report 巻: 5 ページ: 926-932
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.10.021
  • 査読あり
• [学会発表] トランスジェニックマウスを利用したエリスロポエチン遺伝子エンハンサーの探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平野育生、鈴木教郎、山崎瞬、峯岸直子、山本雅之、清水律子
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 20131203-20131206
• [学会発表] A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression (2013)
  • 著者名/発表者名: 山崎博未, 鈴木未来子, 加藤幸一郎, 大槻晃史, 清水律子, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 20131203-20131206
• [学会発表] 3q21q26症候群におけるEVI1転写活性化と白血病発症の分子機構
  • 著者名/発表者名: 山崎博未, 鈴木未来子, 加藤幸一郎, 清水律子, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第79回例会
  • 発表場所: 東北大学さくらホール
• [学会発表] GATA1アミノ末端側亜鉛フィンガーによるDNA結合親和性調節機構が赤血球分化に果たす役割
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史, 金子寛, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第79回例会
  • 発表場所: 東北大学さくらホール
• [学会発表] ATA2発現低下による単球性白血病の発症メカニズムの解析
  • 著者名/発表者名: 原田伸彦、村田典子、清水律子
  • 学会等名: 第２４回東北動物実験研究会
  • 発表場所: 弘前文化センター
• [学会発表] Epo遺伝子転写調節領域の探索
  • 著者名/発表者名: 平野育生, 鈴木教郎, 峯岸直子, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第11回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 東北大学片平さくらホール