ＭＤＳにおける異常クローン拡大メカニズムの解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24659458
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都大学 (2013); 東京大学 (2012)
• 研究代表者: 真田 昌 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20529044)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / RNAスプライシング

研究概要

近年明らかとなったスプライシング分子変異は、骨髄異形成症候群MDSにおいて重要な遺伝子異常として認識されているが、遺伝子導入実験において変異細胞の生物学的優位性は確認できない。MDSにおいて本異常が選択され、クローナルに増加するのは、MDS特有の分子病態が関与しているとの仮説の下、マウスモデルを用いて検証した。変異が高頻度に観察されるSF3B1のヘテロ欠失マウスの解析により、SF3B1は造血幹細胞において重要な役割を担っていることを示した。MDSにおいて本異常と優位に共存関係にあるTET2の欠失マウスおよび高齢マウス由来の造血幹細胞を用いた競合的移植実験において、優位性は確認できなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Haploinsufficiency of Sf3b1 leads to compromised stem cell function but not to myelodysplasia (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunawa M, Yamamoto R, Sanada M, Sato-Otsubo A, Shiozawa Y, Yoshida K, Otsu M, Shiraishi Y, Miyano S, Isono K, Koseki H, Nakauchi H, Ogawa S.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (in press)
  • DOI: 10.1038/leu.2014.73
• [雑誌論文] Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes (2014)
  • 著者名/発表者名: Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, Okuno Y, Bacher U, Nagae G, Schnittger S, Sanada M, Kon A, Alpermann T, Yoshida K, Roller A, Nadarajah N, Shiraishi Y, Shiozawa Y, Chiba K, Tanaka H, Koeffler HP, Klein HU, Dugas M, Aburatani H, Kohlmann A, Miyano S, Haferlach C, Kern W, Ogawa S.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28(2) ページ: 241-7
  • DOI: 10.1038/leu.2013.336
• [雑誌論文] Clonal leukemic evolution in myelodysplastic syndromes with TET2 and IDH1/2 mutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Lin TL, Nagata Y, Kao HW, Sanada M, Okuno Y, Huang CF, Liang DC, Kuo MC, Lai CL, Lee EH, Shih YS, Tanaka H, Shiraishi Y, Chiba K, Lin TH, Wu JH, Miyano S, Ogawa S, Shih LY.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 99(1) ページ: 28-36
  • DOI: 10.3324/haematol.2013.091249
• [雑誌論文] Concurrent loss of Ezh2 and Tet2 cooperates in the pathogenesis of myelodysplastic disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Oshima M, Wendt GR, Mochizuki-Kashio M, Nagata Y, Sanada M, Miyagi S, Saraya A, Kamio A, Nagae G, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K, Koseki H, Suzuki Y, Sugano S, Aburatani H, Ogawa S, Iwama A.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 210(12) ページ: 2627-39
  • DOI: 10.1084/jem.20131144
• [雑誌論文] Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms (2013)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Shih LY, Minamino M, Sanada M, Shiraishi Y, Nagata Y, Yoshida K, Okuno Y, Bando M, Nakato R, Ishikawa S, Sato-Otsubo A, Nagae G, Nishimoto A, Haferlach C, Nowak D, Sato Y, Alpermann T, Nagasaki M, Shimamura T, Tanaka H, Chiba K, Yamamoto R, Yamaguchi T, Otsu M, Obara N, Sakata-Yanagimoto M, Nakamaki T, Ishiyama K, Nolte F, Hofmann WK, Miyawaki S, Chiba S, Mori H, Nakauchi H, Koeffler HP, Aburatani H, Haferlach T, Shirahige K, Miyano S, Ogawa S.
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 45(10) ページ: 1232-7
  • DOI: 10.1038/ng.2731
• [雑誌論文] Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies (2013)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Yoshida K, Nguyen N, Przychodzen B, Sanada M, Okuno Y, Ng KP, Gudmundsson KO, Vishwakarma BA, Jerez A, Gomez-Segui I, Takahashi M, Shiraishi Y, Nagata Y, Guinta K, Mori H, Sekeres MA, Chiba K, Tanaka H, Muramatsu H, Sakaguchi H, Paquette RL, McDevitt MA, Kojima S, Saunthararajah Y, Miyano S, Shih LY, Du Y, Ogawa S, Maciejewski JP.
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 45(8) ページ: 942-6
  • DOI: 10.1038/ng.2696
• [雑誌論文] EED mutants impair polycomb repressive complex 2 in myelodysplastic syndrome and related neoplasms (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Sanada M, Matsui H, Yamasaki N, Honda ZI, Shih LY, Mori H, Inaba T, Ogawa S, Honda H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26(12) ページ: 2557-60
• [学会発表] Role Of Sf3b1 On Hematopoiesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsunawa M, Yamamoto R, Sanada M, Sato A, Shiozawa Y, Yoshida K, Nagata Y, Kon A, Yoshizato T, Otsu M, Isono K, Koseki H, Nakauchi H, Ogawa S.
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2013-12-09
• [学会発表] Role of Sf3b1 on Hematopoiesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsunawa M, Yamamoto R, Sanada M, et al.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] Functional Analysis of Cohesin Mutations in Myeloid Neoplasms (2013)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Sanada M, et al.
  • 学会等名: 18th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: Stockholm
  • 年月日: 2013-06-15
• [図書] 「全エクソーム解析による骨髄異形成症候群の原因遺伝子の探索」別冊・医学のあゆみ「エクソーム解析―成果と将来」編集松本直通
  • 著者名/発表者名: 真田昌
  • 出版者: 医歯薬出版