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成人T細胞白血病(ATL)はHTLV-I感染が原因で発症する悪性度の強い血液腫瘍であり、骨髄移植以外に治癒を望める有効な治療法が乏しく、治療標的分子の同定と有効な治療法の確立が喫緊の課題である。ユビキチン修飾酵素A20は炎症と癌を制御する鍵となる分子で、転写因子NF-kappaB活性やインターフェロン産生に影響を及ぼしている。これまでB細胞系腫瘍におけるA20の変異や欠失が報告されてきたが、本研究でA20がHTLV-I感染細胞をはじめとする多くの造血系悪性腫瘍細胞に強く発現しており、その生存と増殖に必要であるがNF-kappaB活性制御には本質的には関わっていないことが明らかになった。HTLV-I感染細胞中では、A20は強発現し細胞死を誘導するカスパーゼ８とタンパク質複合体を形成すること、またカスパーゼ８と細胞死誘導シグナルのプラットフォームとなるFADDとの結合も検出された。RNA干渉法によりA20の発現を抑制すると、カスパーゼ８、３、７の活性化を誘導し、細胞増殖を著しく阻害することがわかった。意外なことに、A20変異体を発現させ内因性A20発現をノックダウンする実験により、A20のユビキチン修飾酵素活性は細胞死の抑制に必須ではなく、カスパーゼ８、FADDとA20がタンパク質複合体を形成することが重要であることがわかった。ノックダウン実験により、他の腫瘍細胞株においてもA20の細胞死抑制作用は細胞の生存と増殖に重要であることが判明しつつある。本研究により、A20が強発現する腫瘍細胞における細胞死抑制の分子メカニズムが明らかになることで新たな分子標的候補が見出され、腫瘍細胞に細胞死を誘導するための治療法開発に貢献することが期待される。
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