HIV プロテアーゼ二量体化機構の分子・原子レベル解析と新規の二量体化阻害剤開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24659484
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 満屋 裕明 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (20136724)
• 研究期間 (年度): 2012
• キーワード: 新規抗 HIV 剤開発 / プロテアーゼ / 二量体化阻害 / 結晶構造解析 / ESI-MS

研究概要

質量分析や結晶構造解析を用いて、ヒト免疫不全ウィルス (HIV) 由来のプロテアーゼ (PR) が二量体を形成する過程の詳細を明らかにしようと試みた。 HIV のプロテアーゼ阻害剤である darunavir (DRV) が PR の二量体形成をどのように阻害しているかを解明し、更に HIV が DRV に対する耐性を獲得する機構を解明する重要な知見を得た。本成果は、PR の二量体化を阻害し、薬剤耐性が出現し難い新規抗 HIV 薬開発を加速度的に進めると強く期待される。

研究成果

• [雑誌論文] GRL-0519, anovel oxatricyclic-ligand-containingnonpeptidic HIV-1 protease inhibitor(PI), potently suppresses thereplication of a wide spectrum ofmulti-pi-resistant HIV-1 variants invitro (2013)
  • 著者名/発表者名: Amano, M.,Tojo, Y., Salcedo-Gomez,Pedro.M., Campbell, J.R.,Das, D.,Aoki, M., Xu, C-X, Rao. K.V., Ghosh,A.K., and Mitsuya, H
  • 雑誌名: Antimicrob. Agents Chemother 巻: 57 ページ: 2036-46
  • DOI: DOI:10.1128/AAC.02189-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect oftranslocation defective reversetranscriptase inhibitors on theactivity of n348i, a connectionsubdomain drug resistant HIV-1 reversetranscriptase mutant. (2012)
  • 著者名/発表者名: Michailidis E, Singh K, Ryan EM,Hachiya A, Ong YT, Kirby KA, MarchandB, Kodama EN, Mitsuya H, Parniak MA,Sarafianos SG
  • 雑誌名: Cell. Mol. Biol 巻: 58 ページ: 187-195
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3551986/
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of protease dimerizationinhibition activity of tipranavir(TPV) is associated with HIV-1acquisition of resistance to TPV (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki, M., Danish, M.L., Aoki-Ogata, H.,Amano, H., Ide, K., Koh, Y, and Mitsuya,H.
  • 雑誌名: J.Virol 巻: 86 ページ: 13384-13396
  • DOI: DOI: 10.1128/JVI.07234-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response of simianimmunodeficiency virus to the novelnucleoside reverse transcriptaseinhibitor4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine in vitro and in vivo. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murphey-Corb, M., Rajakuma, P.,Michael., H., Nyaundi, J., Didier,P.J., Reeve, A.B., Mitsuya, H.,Sarafianos, S.G., and Parniak MA
  • 雑誌名: AntimicrobAgents Chemother. 巻: 56 ページ: 4707-4712
  • DOI: DOI:10.1128/AAC.00723-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCR5 inhibitors:emergence, success, and challenges (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., Das, D. Nakata, H., andMitsuya, H
  • 雑誌名: Expert Opin Emerging Drugs 巻: 17 ページ: 135-145
  • DOI: DOI:10.1517/14728214.2012.673584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Balancing antiviralpotency and host toxicity: identifyinga nucleotide inhibitor with an optimalkinetic phenotype for HIV-1 reversetranscriptase. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sohl, C.D., Kasiviswanathan, R., Kim,J., Pradere, U., Schinazi, R.F.,Copeland, W.C., Mitsuya, H., Baba, M.,Anderson, K.S.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 82 ページ: 125-133
  • DOI: DOI:10.1124/mol.112.078758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Substituent effects onP2-cyclopentyltetrahydro- furanylurethanes: design, synthesis, andX-ray studies of potent HIV-1 proteaseinhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Ghosh, A.K., Chapsal, B.D., Steffey,M., Agniswamy, J., Wang, Y.F., Amano,M., Weber, I.T., Mitsuya, H
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 22 ページ: 2308-2311
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2012.01.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancing proteinbackbone binding--a fruitful conceptfor combating drug-resistant HIV (2012)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Anderson DD, Weber IT,Mitsuya H
  • 雑誌名: Angew Chem Int Ed Engl 巻: 51 ページ: 1778-1802
  • DOI: DOI:10.1002/anie.201102762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of interaction of humanmitochondrial DNA polymerase γ withthe novel nucleoside reversetranscriptase inhibitor 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine indicates alow potential for host toxicity (2012)
  • 著者名/発表者名: Sohl, C.D., Singh, K., Kasiviswanathan,R., Copeland, W.C., Mitsuya, H.,Sarafianos, S.G., Anderson, K.S
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 56 ページ: 1630-1634
  • DOI: DOI:10.1128/AAC.05729-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical,inhibition and inhibitor resistancestudies of xenotropic murine leukemiavirus-related virus reversetranscriptase. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ndongwe TP, Adedeji AO, Michailidis E, Ong YT, Hachiya A, Marchand B, Ryan EM, Rai DK, Kirby KA, Whatley AS, Burke DH, Johnson M, Ding S, Zheng YM, Liu SL, Kodama E, Delviks-Frankenberry KA, Pathak VK, Mitsuya H, Parniak MA, Singh K, Sarafianos SG
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 40 ページ: 345-359
  • DOI: DOI:10.1093/nar/gkr694
  • 査読あり
• [学会発表] HIV プロテアーゼ二量体化機構及び darunavir の二量体化阻害メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林 宏典, 高宗 暢暁, 三隅 将吾, 青木学, 満屋 裕明
  • 学会等名: 第26回 エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 慶應義塾大学 日吉キャンパス(神奈川)
  • 年月日: 20121124-26
• [学会発表] Thebinding properties of darunavir toHIV-1 protease monomer subunit (2012)
  • 著者名/発表者名: Hironori Hayashi, Nobutoki Takamune,Manabu Aoki, Yasuhiro Koh, ShogoMisumi and Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 第13回熊本エイズセミナー・グローバルCOE 合同シンポジウム
  • 発表場所: ホテル日航熊本(熊本)
  • 年月日: 20121024-26
• [学会発表] HIV プロテアーゼ二量体化機構及び DRV の二量体化阻害メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林 宏典, 高宗 暢暁, 三隅 将吾, 青木学, 満屋 裕明
  • 学会等名: 第14回 白馬シンポジウム
  • 発表場所: 京都市国際交流会館(京都)
  • 年月日: 20120607-08
• [図書] Development of the first AIDSdrugs: AZT and other dideoxynucleosides.In Human Immunodeficiency Virus ReverseTranscriptase (2013)
  • 著者名/発表者名: Yarchoan, R. and Mitsuya, H., A
  • 出版者: Bench-to-Bedside Success (S.F.J. Le Griceand M. Goette, eds.), Springer Publishing,New York