コレステロールと１１βＨＳＤ１の誘導剤による新規外用薬の開発研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659529
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 片山 一朗 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80191980)
• キーワード: アトピー性皮膚炎 / 皮膚バリア / コレステロール / 脂質 / コルチゾール / 11β-HSD1 / 表皮角化細胞 / 保湿剤

研究概要

アトピー性皮膚炎や高齢者では皮膚バリア機能低下により、難治性の皮膚炎を生じ、患者のQOLを著しく低下させるのみでなく、医療費の増大や労働生産性も大きく損なう。現在治療薬として使用されているバリア機能改善剤には抗炎症作用はなく、またステロイド外用薬はその副作用から長期の使用が制限される。
本研究ではこれらの問題を、解決するためにバリア機能の改善と抗炎症作用を合わせ持つ皮膚に優しい安全で有効な外用剤の開発を目的とした。まず、我々はコレステロールに注目した。コレステロールは角質に含まれ、細胞の脂質二重膜の維持に必須な脂質であるばかりか、lipid raftに作用することでIgEや自然免疫を介する免疫応答に関与する免疫シナプスを調節する効果も期待できる脂質である。我々は、実験系としてオキサゾロンによる遅延型皮膚炎モデルを用いた。結果、コレステロール外用群ではコントロール群に比べて有意に耳介腫脹反応が軽減した。また、コレステロールの外用群では有意な炎症系サイトカインの低下は見られなかったが、細胞内コルチゾール活性化酵素である11β-HSD1の上昇がみられた。我々は以前に11β-HSD1は表皮の増殖抑制に関与することを報告している。さらに、11β-HSD1の遅延型皮膚炎における役割を検討するために、11β-HSD1ノックアウトマウスを用いて耳介腫脹反応を測定した。結果、ノックアウトマウスではコントロールマウスに比べて有意に耳介腫脹が増幅されることがわかった。また、11β-HSD1ノックアウトマウス由来の表皮角化細胞は野生型マウス由来にくらべ、ハプテンに対する炎症応答が増加していることがわかった。
以上の結果より、コレステロールの外用は11β-HSD1の発現増加を介して、表皮の増殖抑制作用、炎症抑制作用をもつのではないかと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 specific inhibitor increased dermal collagen content and promotes fibroblast proliferation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Terao M, Tani M, Itoi S, Yoshimura T, Hamasaki T, Murota H, Katayama I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: Mar 25;9(3) ページ: e93051
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profiles of cortisol-inactivating enzyme, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase-2, in human epidermal tumors and its role in keratinocyte proliferation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Terao M, Itoi S, Murota H, Katayama I.
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 巻: Feb;22(2) ページ: 98-101
  • DOI: 10.1111/exd.12075.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase 1 contributes to the pro-inflammatory response of keratinocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Itoi S, Terao M, Murota H, Katayama I.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: Oct 18;440(2) ページ: 265-70
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.09.065.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and impact of past history of food allergy in atopic dermatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kijima A, Murota H, Takahashi A, Arase N, Yang L, Nishioka M, Yamaoka T, Kitaba S, Yamauchi-Takihara K, Katayama I.
  • 雑誌名: Allergol Int. 巻: Mar;62(1) ページ: 105-12
  • DOI: 10.2332/allergolint.12-OA-0468.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased frequency of skin-infiltrating FoxP3+ regulatory T cells as a diagnostic indicator of severe atopic dermatitis from cutaneous T cell lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanafusa T, Matsui S, Murota H, Tani M, Igawa K, Katayama I.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 巻: Jun;172(3) ページ: 507-12
  • DOI: 10.1111/cei.12073.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Barrier abnormality due to ceramide deficiency leads to psoriasiform inflammation in a mouse model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Terao M, Takaishi M, Kataoka S, Goto-Inoue N, Setou M, Horie K, Sakamoto F, Ito M, Azukizawa H, Kitaba S, Murota H, Itami S, Katayama I, Takeda J, Sano S.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: Nov;133(11) ページ: 2555-65
  • DOI: 10.1038/jid.2013.199.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trends in the prevalence of tuberous sclerosis complex manifestations: an epidemiological study of 166 Japanese patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda M, Tanaka M, Hamasaki T, Katayama I.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: May 17;8(5) ページ: e63910
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0063910.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and clinical study of a self-dissolving microneedle patch for transcutaneous immunization device. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirobe S, Azukizawa H, Matsuo K, Zhai Y, Quan YS, Kamiyama F, Suzuki H, Katayama I, Okada N, Nakagawa S.
  • 雑誌名: Pharm Res. 巻: Oct;30(10) ページ: 2664-74
  • DOI: 10.1007/s11095-013-1092-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD1a-positive familial cutaneous mastocytosis without germ-line or somatic mutations in c-kit. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Wataya-Kaneda M, Oiso N, Arase H, Katayama I.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: Jul;169(1) ページ: 201-4
  • DOI: 10.1111/bjd.12265.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alopecia areata: infiltration of Th17 cells in the dermis, particularly around hair follicles. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanemura A, Oiso N, Nakano M, Itoi S, Kawada A, Katayama I.
  • 雑誌名: Dermatology. 巻: 226(4) ページ: 333-6
  • DOI: 10.1159/000350933.
  • 査読あり
• [雑誌論文] First left-right comparative study of topical rapamycin vs. vehicle for facial angiofibromas in patients with tuberous sclerosis complex. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Wataya-Kaneda M, Nakamura A, Matsumoto S, Katayama I.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: Dec;169(6) ページ: 1314-8
  • DOI: 10.1111/bjd.12567.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased sudomotor function is involved in the formation of atopic eczema in the cubital fossa. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Murota H, Matsui S, Kijima A, Kitaba S, Lee JB, Katayama I.
  • 雑誌名: Allergol Int. 巻: Dec;62(4) ページ: 473-8
  • DOI: 10.2332/allergolint.13-OA-0547.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Karyopherin alpha2 is essential for rRNA transcription and protein synthesis in proliferative keratinocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Umegaki-Arao N, Tamai K, Nimura K, Serada S, Naka T, Nakano H, Katayama I.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: Oct 3;8(10) ページ: e76416
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076416.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances and developments in the antitumor effect of the HVJ envelope vector on malignant melanoma: from the bench to clinical application. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanemura A, Kiyohara E, Katayama I, Kaneda Y.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther. 巻: Nov;20(11) ページ: 599-605
  • DOI: 10.1038/cgt.2013.61.
  • 査読あり
• [学会発表] Topical Vitamin D3 Therapy for Steroid Resistant Prurigo: Anti-inflammatory Action or Neuroprotective Effect (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Katayama, Mika Terao, Mayuko Nakano, SJ Bae, Hiroyuki Murota
  • 学会等名: 7th World Congress on ITCH
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20130921-20130921
• [学会発表] Oligosaccharide modification by N-acetylglucosaminyltransferase-V promotes skin sclerosis by inducing macrophages to shift toward M2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mika Terao, Arisa Kato, Mizuki Yutani, Hiroyuki Murota, Eiji Miyoshi, Ichiro Katayama
  • 学会等名: 2013 International Investigative Dermatology Meeting
  • 発表場所: Edinburgh, Scotland
  • 年月日: 20130509-20130509
• [学会発表] Topical cholesterol application ameliorates hapten-evoked cutaneous hypersensitivity by sustaining expression of 11βHSD-1 in epidermis. (2013)
  • 著者名/発表者名: H Murota, M Terao, S Matsui, H Kawai, Y Satou, K Suda, I Katayama
  • 学会等名: 2013 International Investigative Dermatology Meeting
  • 発表場所: Edinburgh, Scotland
  • 年月日: 20130508-20130508
• [学会発表] Expression profiles of cortisol inactivating enzyme, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 and 2 in human epidermal tumors and its role in keratinocyte proliferation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mika Terao, Hiroyuki Murota, Ichiro Katayama
  • 学会等名: 1st Dermatoendocrinology Meeting
  • 発表場所: Edinburgh, Scotland
  • 年月日: 20130507-20130507