脂肪由来幹細胞の治療効果増強のためのホーミング機序解明と制御

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659611
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 島田 光生 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (10216070)
• 研究分担者: 宇都宮 徹 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (30304801) [辞退] ; 森根 裕二 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (60398021) ; 居村 暁 徳島大学, 大学病院, 特任教授 (90380021)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 肝不全 / 幹細胞 / homing効果 / 遺伝子解析

研究実績の概要

脂肪由来幹細胞の治療効果増強のためのホーミング機序解明と制御
本研究ではADRCの肝再生・傷害修復効果とともに傷害臓器へのhoming effectメカニズムの解明を目指し、ADRCによる細胞療法の効率化を目指す。
脂肪由来幹細胞の肝切除/虚血再灌流モデルにおける肝細胞保護効果・Homing効果（膵島傷害モデルとの比較）：
balb/c nu-nuマウスに70%肝切除（Hx）施行後、20分間肝虚血（IR）による致死モデルを作成しheparin併用下にADRC（1.0×105 cells）を経静脈的に投与（コントロール群：heparinのみ）し、術後6・24時間後の肝傷害（AST・ALT・T-Bil）の改善、術後24時間の残肝再生の増強を確認した。術後24時間生存率はcontrol群が23.5%で、ADRC群では41.2%と改善傾向を認めた。Homing効果についてはADRCの再生肝への強い集積をIVIS;、Neo-Stem;により確認した。Hx+IR群はSham群（開腹のみ）と比較して肝内SDF-1発現（免疫染色）の増強とともに、CXCR4 mRNA発現が有意に上昇していた。SDF-1発現細胞は術後6時間では肝実質細胞と非実質細胞が同等であったが、術後24時間後には非実質細胞に有意にシフトしており、肝内にhomingしたADRCがでCXCR4（接着因子）を発現するとともに、肝再生過程におけるHomingターゲット細胞の変化が示唆された。しかしながら streptozotocin（STZ）による糖尿病モデルマウスにSTZ投与5日後、ADRC（1.0×105 cells）を経静脈的に投与しても、傷害膵ではなく肝内にADRCの強い集積を認めた。さらに傷害膵にSDF-1局所投与によっても同様の結果であった。このことは、SDF-1/CXCR4 axisの肝特異的homing機構によるものが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Dysfunction of liver regeneration in aged liver after partial hepatectomy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Enkhbold C1, Morine Y, Utsunomiya T, Imura S, Ikemoto T, Arakawa Y, Saito Y, Yamada S, Ishikawa D, Shimada M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.12930.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of TU-100, a traditional Japanese medicine, administered after hepatic resection in patients with liver cancer: a multi-center, phase III trial (JFMC40-1001). (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada M1, Morine Y, Nagano H, Hatano E, Kaiho T, Miyazaki M, Kono T, Kamiyama T, Morita S, Sakamoto J, Kusano M, Saji S, Kanematsu T, Kitajima M.
  • 雑誌名: Intrnational Journal of Clinical Oncology 巻: 20 ページ: 95-104
  • DOI: 10.1007/s10147-014-0678-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homing effect of adipose-derived stem cells to the injured liver: the shift of stromal cell-derived factor 1 expressions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito Y1, Shimada M, Utsunomiya T, Ikemoto T, Yamada S, Morine Y, Imura S, Mori H, Arakawa Y, Kanamoto M, Iwahashi S, Takasu C.
  • 雑誌名: Journal of Hepatobiliary Pancreat Science 巻: 21 ページ: 873-880
  • DOI: 10.1002/jhbp.147.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene profile in the spleen under massive partial hepatectomy using complementary DNA microarray and pathway analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Y1, Shimada M, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Mori H, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Takasu C.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 29 ページ: 1645-1653
  • DOI: 10.1111/jgh.12573.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokine expression in spleen affects progression of liver cirrhosis through liver-spleen cross-talk. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asanoma M1, Ikemoto T, Mori H, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Iwahashi S, Saito Y, Yamada S, Shimada M.
  • 雑誌名: Hepatologyl Research 巻: 44 ページ: 1217-1223
  • DOI: 10.1111/hepr.12267.
  • 査読あり
• [学会発表] 高齢者における肝再生不全の肝星細胞からのアプローチ (2014)
  • 著者名/発表者名: 荒川悠佑,島田光生,石川大地,山田眞一郎,齋藤裕,高須千絵,岩橋衆一,金本真美,池本哲也,森根裕二,居村暁,宇都宮徹,三宅秀則
  • 学会等名: JDDW 2014
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2014-10-26
• [学会発表] 肝星細胞からみた加齢肝再生不全の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齋藤裕,寺奥大貴,吉川雅登,石川大地,山田眞一郎,岩橋衆一,荒川悠佑,池本哲也,森根裕二,居村暁,島田光生
  • 学会等名: 第50回日本移植学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都新宿区)
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] 80歳以上超高齢者における肝切除の妥当性に関する検討―肝星細胞に着目した加齢肝再生不全機序の解明― (2014)
  • 著者名/発表者名: 荒川悠佑, 島田光生, 石川大地, 齋藤裕, 高須千絵, 岩橋衆一, 池本哲也, 森根裕二, 居村暁, 三宅秀則
  • 学会等名: 第69回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 郡山市民文化センター(福島県郡山市)
  • 年月日: 2014-07-14
• [学会発表] 肝星細胞からみた加齢肝再生不全の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 荒川悠佑, 島田光生, 石川大地, 山田眞一郎, 齋藤裕, 三上千恵, 岩橋衆一, 金本真美, 森大樹, 池本哲也, 森根裕二, 宇都宮徹,
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ(東京都千代田区)
  • 年月日: 2014-05-30
• [学会発表] 肝星細胞からみた加齢肝再生不全の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 荒川悠佑, 島田光生, 石川大地, 山田眞一郎, 斎藤裕, 三上千恵, 岩橋衆一, 金本真美, 池本哲也, 森根裕二, 居村暁, 宇都宮徹,
  • 学会等名: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2014-04-04
• [学会発表] 脂肪由来幹細胞の細胞保護効果には臓器特異性がある (2014)
  • 著者名/発表者名: 斎藤裕, 島田光生, 宇都宮徹, 石川大地, 山田眞一郎, 高須千絵, 岩橋衆一, 金本真美, 荒川悠佑, 森大樹, 池本哲也, 森根裕二
  • 学会等名: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2014-04-03