遺伝子発現による大腸癌に対する分子標的薬の効果予測および効果規定遺伝子の検討

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659620
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 渡邉 聡明 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80210920)
• キーワード: 大腸癌 / DNAマイクロアレイ / 化学療法 / 遺伝子発現

研究概要

bevacizumab は、VEGFによる腫瘍の血管新生を阻害することにより、大腸癌の増殖を抑制することが知られている。しかし、bevacizumab を投与しても約40%－50%の症例には効果が期待できないことや、消化管穿孔など極めて重篤な合併症も報告されている。また、従来の薬剤に比して高額である。従って、安全性、ならびに医療費抑制の点からも、bevacizumab の効果が期待できる症例を選別して投与することが重要である。しかし、現在までに、大腸癌に対するbevacizumab の効果を高精度で予測するマーカーは確立されていない。そこで本研究では、より効率的な治療を行うために、遺伝子発現解析により臨床的応用の可能なbevacizumab療法の効果予測式を作成することを目的とした。外科的切除後再発を認め、再発巣の外科切除が不能な症例、および大腸癌の診断時に切除不能な転移巣を有する症例のうち、bevacizumab療法が施行された症例を対象とした。これらの症例の初回手術時に採取された大腸癌組織あるいは内視鏡検査時に採取された大腸癌生検標本を用い、遺伝子発現解析のためにSepazolを用いtotal RNA を抽出した。また、再発時に再発巣の組織が採取可能な場合には，再発巣の組織からSepazolを用いtotal RNA を抽出した。これらの症例のCT検査など画像診断を中心とした臨床的データによりbevacizumab療法の効果の有無を評価した。
効果が判定できた41症例の大腸癌組織の遺伝子発現をマイクロアレイにて測定し、RT-PCRによる検証を経て、最終的に3遺伝子および2遺伝子による予測式を作成した。その結果、73.2 %(3遺伝子)および75.6％(2遺伝子)の精度で効果予測が可能であった。さらに同予測に用いた遺伝子については公開データベース上の薬力学データによる評価を行った。本予測式によりテーラーメード治療を視野にいれたbevacizumab療法の効果予測を行える可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Prediction of response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer by using reverse transcriptase polymerase chain reaction analysis of four genes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Kobunai T, Akiyoshi T, Matsuda K, Ishihara S, Nozawa K.
  • 雑誌名: Dis Colon Rectum 巻: 57(1) ページ: 23-31
  • DOI: 10.1097/01.dcr.0000437688.33795.9d.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective Lateral Pelvic Lymph Node Dissection in Patients with Advanced Low Rectal Cancer Treated with Preoperative Chemoradiotherapy Based on Pretreatment Imaging. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyoshi T, Ueno M, Matsueda K, Konishi T, Fujimoto Y, Nagayama S, Fukunaga Y, Unno T, Kano A, Kuroyanagi H, Oya M, Yamaguchi T, Watanabe T, Muto T.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 21(1) ページ: 189-96
  • DOI: 10.1245/s10434-013-3216-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraperitoneal administration of cisplatin via an in situ cross-linkable hyaluronic acid-based hydrogel for peritoneal dissemination of gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Emoto S, Yamaguchi H, Kamei T, Ishigami H, Suhara T, Suzuki Y, Ito T, Kitayama J, Watanabe T.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 44(5) ページ: 919-26
  • DOI: 10.1007/s00595-013-0674-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombocytosis before pre-operative chemoradiotherapy predicts poor response and shorter local recurrence-free survival in rectal cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawai K, Kitayama J, Tsuno NH, Sunami E, Watanabe T.
  • 雑誌名: Int J Colorectal Dis 巻: 28(4) ページ: 527-35
  • DOI: 10.1007/s00384-012-1594-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colorectal cancer and hypercoagulability. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawai K, Watanabe T.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 44(5) ページ: 797-803
  • DOI: 10.1007/s00595-013-0606-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flow cytometric quantification of intraperitoneal free tumor cells in patients with peritoneal metastasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitayama J, Emoto S, Yamaguchi H, Ishigami H, Kamei T, Yamashita H, Seto Y, Matsuzaki K, Watanabe T.
  • 雑誌名: Cytometry B Clin Cytom 巻: 86(1) ページ: 56-62
  • DOI: 10.1002/cyto.b.21126.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD90(+) mesothelial-like cells in peritoneal fluid promote peritoneal metastasis by forming a tumor permissive microenvironment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitayama J, Emoto S, Yamaguchi H, Isigami H, Watanabe T.
  • 雑誌名: PloS One 巻: 9(1) ページ: e86516
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086516.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salvage Gastrectomy After Intravenous and Intraperitoneal Paclitaxel (PTX) Administration with Oral S-1 for Peritoneal Dissemination of Advanced Gastric Cancer with Malignant Ascites. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitayama J, Ishigami H, Yamaguchi H, Yamashita H, Emoto S, Kaisaki S, Watanabe T.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 21(2) ページ: 539-46
  • DOI: 10.1245/s10434-013-3208-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical benefit of surgery for stage IV colorectal cancer with synchronous peritoneal metastasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Kotake K, Funahashi K, Hase K, Hirata K, Iiai T, Kameoka S, Kanemitsu Y, Maeda K, Murata A, Ohue M, Shirouzu K, Takahashi K, Watanabe T, Yano H, Yatsuoka T, Hashiguchi Y, Sugihara K; Study Group for Peritoneal Metastasis from Colorectal Cancer by the Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 49(4) ページ: 646-54
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0820-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in the plasma levels of cytokines/chemokines for predicting the response to chemoradiation therapy in rectal cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tada N, Tsuno NH, Kawai K, Murono K, Nirei T, Ishihara S, Sunami E, Kitayama J, Watanabe T.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 31(1) ページ: 463-71
  • DOI: 10.3892/or.2013.2857.
  • 査読あり
• [雑誌論文] KRAS Mutational Status in Japanese Patients with Colorectal Cancer: Results from a Nationwide, Multicenter, Cross-sectional Study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yoshino T, Uetake H, Yamazaki K, Ishiguro M, Kurokawa T, Saijo N, Ohashi Y, Sugihara K.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 43(7) ページ: 706-12
  • DOI: 10.1093/jjco/hyt062.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase 2 trial of intravenous and intraperitoneal paclitaxel combined with S-1 for treatment of gastric cancer with macroscopic peritoneal metastasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Kitayama J, Ishigami H, Emoto S, Yamashita H, Watanabe T.Yamaguchi H, Kitayama J, Ishigami H, Emoto S, Yamashita H, Watanabe T.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 119(18) ページ: 3354-8
  • DOI: 10.1002/cncr.28204.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic steatosis is associated with lower incidence of liver metastasis from colorectal cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murono K, Kitayama J, Tsuno NH, Nozawa H, Kawai K, Sunami E, Akahane M, Watanabe T.
  • 雑誌名: Int J Colorectal Dis 巻: 28(8) ページ: 1065-72
  • DOI: 10.1007/s00384-013-1656-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and factors contributing to the difficulty of laparoscopic surgery for rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihara S, Watanabe T, Fukushima Y, Akahane T, Horiuchi A, Shimada R, Nakamura K, Hayama T, Yamada H, Nozawa K, Matsuda K, Hashiguchi Y.
  • 雑誌名: Tech Coloproctol 巻: 18(3) ページ: 247-55
  • DOI: 10.1007/s10151-013-1048-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia enhances colon cancer migration and invasion through promotion of epithelial-mesenchymal transition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hongo K, Tsuno NH, Kawai K, Sasaki K, Kaneko M, Hiyoshi M, Murono K, Tada N, Nirei T, Sunami E, Takahashi K, Nagawa H, Kitayama J, Watanabe T.
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 182(1) ページ: 75-84
  • DOI: 10.1016/j.jss.2012.08.034.
  • 査読あり