新規モデルマウスによるＩＤＨ１遺伝子変異のグリオーマ発生における役割の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659650
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 有田 英之 独立行政法人国立がん研究センター, 中央病院, がん専門修練医 (60570570)
• 研究分担者: 木下 学 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40448064) ; 吉岡 芳親 大阪大学, 学内共同利用施設等, 教授 (00174897)
• キーワード: グリオーマ / IDH1

研究概要

IDH1遺伝子変異がどのように神経膠腫発生に関与するか明らかにすべく、特異的代謝産物の画像化および、神経膠腫発生に関わりうる他の遺伝子変異との関係性について検討した。特異的代謝産物は2-hydroxy glutarateをターゲットとし、MRS法にて検出をおこなった。一方、多数の腫瘍において解析をおこない、TERT(telomerase reverse transcriptase)プロモーターの点変異を神経膠腫における新規遺伝子変異として同定、さらにIDH1遺伝子変異をもつ神経膠腫は、「1p19q共欠失とTERT変異をもつ」か、もしくは「TP53変異をもつ」かという、ほぼどちらかのパターンを示すことを明らかにした。これらから、これら特定の遺伝子変化との組み合わせが、IDH1変異をもつ腫瘍の発生機序において必須ないし重要であることが示唆された。さらに、既に樹立されマウス移植において生着可能な神経膠腫細胞株や、ヒト由来のマウスへの異種移植実験において生着可能な神経膠腫に関し、遺伝子解析をおこなった。これらの腫瘍および細胞株において、IDH1変異をもつものは少なく、IDH1変異をもつ腫瘍は特定の遺伝子変異しか示さないことを明らかにした。本研究により、IDH1遺伝子変異をもつ神経膠腫の多段階発癌モデルにおいて必須と考えられる重要な遺伝子変化を明らかにし、さらに、ヒトにおいて自然発生した神経膠腫に近い実験系の樹立に向け重要な所見を得ることができたと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for early death after surgery in patients with brain metastases： Reevaluation of the indications for and role of surgery-. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arita H, Narita Y, Miyakita Y, Ohono M, Sumi M, Shibui S
  • 雑誌名: Journal of Neurooncology 巻: 116 ページ: 145-152
  • DOI: 10.1007/s11060-013-1273-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of a glass-free medical three-dimensional autostereoscopic display in neurosurgery. (2014)
  • 著者名/発表者名: Narita Y, Tsukagoshi S, Suzuki M, Miyakita Y, Ohno M, Arita H, Saito Y, Kokojima Y, Watanabe N, Moriyama N, Shibui S.
  • 雑誌名: Int J Comput Assist Radiol Surg. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different spatial distribution between germinal center B and non-germinal center B primary central nervous system lymphoma revealed by magnetic resonance group analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Sasayama T, Narita Y, Yamashita F, Kawaguchi A, Chiba Y, Kagawa N, Tanaka K, Kohmura E, Arita H, Okita Y, Ohno M, Miyakita Y, Shibui S, Hashimoto N, Yoshimine T.
  • 雑誌名: Neuro Oncol. 巻: 16 ページ: 728-734
  • DOI: 10.1093/neuonc/not319.
• [雑誌論文] Development of a robust and sensitive pyrosequencing assay for the detection of IDH1/2 mutations in gliomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arita H, Narita Y, Matsushita Y, Fukushima S, Yoshida A, Takami H, Miyakita Y, Ohno M, Shibui S, Ichimura K.
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] TERT promoter mutations rather than methylation are the main mechanism for TERT upregulation in adult gliomas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arita H, Narita Y, Takami H, Fukushima S, Matsushita Y, Yoshida A, Miyakita Y, Ohno M, Shibui S, Ichimura K.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 巻: 126 ページ: 939-941
  • DOI: 10.1007/s00401-013-1203-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulating mutations in the TERT promoter commonly occur in adult malignant gliomas and are strongly associated with total 1p19q loss. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arita H, Narita Y, Fukushima S, Tateishi K, Matsushita Y, Yoshida A, Miyakita Y, Ohno M, Collins VP, Kawahara N, Shibui S, Ichimura K.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 巻: 126 ページ: 267-276
  • DOI: 10.1007/s00401-013-1141-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short communication: sclerosing meningioma in the deep sylvian fissure. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukushima S, Narita Y, Yonezawa M, Ohno M, Arita H, Miyakita Y, Ichimura K, Yoshida A, Shibui S.
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [学会発表] TERTプロモーター領域の変異はグリオーマに高頻度に認められTERT発現の上昇をもたらす (2013)
  • 著者名/発表者名: 有田英之、成田善孝、福島慎太郎、立石健祐、松下裕子、吉田朗彦、宮北康二、大野誠、中村大志、川原信隆、渋井壮一郎、市村幸一
  • 学会等名: 第72回日本脳神経外科学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-17
• [学会発表] 悪性脳腫瘍手術におけるマルチモダール手術支援技術の検証
  • 著者名/発表者名: 木下学、有田英之、沖田典子、千葉泰良、香川尚己、畑澤順、橋本直哉、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第18回日本脳腫瘍の外科学会
  • 発表場所: 大津
• [学会発表] 転移性脳腫瘍に対する手術の適応と役割
  • 著者名/発表者名: 有田英之、成田善孝 、宮北康二 、大野誠 、米澤元樹、角美奈子、渋井壮一郎
  • 学会等名: 第51回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Mutations in the TERT promoter are highly recurrent and upregulate TERT expression in gliomas.
  • 著者名/発表者名: 有田英之
  • 学会等名: 第31回日本脳腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 宮崎
• [学会発表] Mutations in the TERT promoter are highly recurrent and upregulate TERT expression in gliomas
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Arita, Yoshitaka Narita, Shintaro Fukushima, Kensuke Tateishi, Yuko Matsushita, Akihiko Yoshida, Yasuji Miyakita, Makoto Ohno, V. Peter Collins, Nobutaka Kawahara, Soichiro Shibui, Koichi Ichimura
  • 学会等名: 4th Quadrennial Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology
  • 発表場所: サンフランシスコ（米国）
• [学会発表] 中枢神経系悪性リンパ腫のサブタイプによる発生部位の相違について ~MRIグルーフ解析法による連続100例の解析結果~
  • 著者名/発表者名: 木下学、篠山隆司、成田善孝、山下典生、川口淳、千葉泰良、香川尚己、田中一寛、甲村英二、有田英之、沖田典子、大野誠、宮北康二、澁井壮一郎、橋本直哉、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第31回日本脳腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 宮崎
• [学会発表] Different spatial distribution between GCB and non-GCB PCNSL revealed by MR group analysis of 100 cases.
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Sasayama T, Narita Y, Kwaguchi A, Yamashita F, Chiba Y, Kagawa N, Tanaka K, Kohmura E, Arita H, Okita Y, Ohon M, Miyakita Y, Shizui S, Hashimoto N, Yoshimine T.
  • 学会等名: 4th Quadrennial Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology
  • 発表場所: サンフランシスコ（米国）
• [学会発表] マルチモダール画像／組織ライブラリー構築のためのナビゲーション解析ソフトウエアの開発～マルチモダール手術の検証を目指して～
  • 著者名/発表者名: 木下学、高野浩司、沖田典子、千葉泰良、香川尚己、橋本直哉、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第72回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 横浜