新規スクリーニング法を用いた変形性膝関節症治療薬の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659665
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢野 文子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80529040)
• 研究分担者: 森崎 裕 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30508099)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 変形性膝関節症

研究実績の概要

変形性膝関節症モデルマウスを用いた関節軟骨再生誘導化合物の治療効果の検討を行った。
確立したマウス膝OA モデルを用いた（Osteoarthritis Cartilage 13:632,2005）。このモデルは8 週齢雄のマウスの内側側副靱帯の切離と内側半月板の切除を施行するもので、ヒトと同様に脛骨内側中央部の関節軟骨荷重部に膝OAが経時的に発症・進展することが分かっている。OA 誘発手術後8週でほぼすべての野生型マウスの膝にOAが発症していることを確認している（Osteoarthritis Cartilage 13:632,2005）ので、術後8週より、野生型マウスの膝関節腔内に前年度、in vitroで検討した軟骨分化誘導能を持つヒット化合物Xを5日おきに膝関節腔に10μl局所投与し、膝OAに対する治療効果、発症の進展の影響を組織学的解析で検討した。
その結果、OARSI（Osteoarthritis Research Society International：Osteoarthritis Cartilage 14:13,2006）スコアで有意に化合物投与群でOAの進行を抑制することが示唆された。
また、COL10A1、MMP-13、VEGF など肥大分化、軟骨破壊マーカーの発現をISH にて確認したところ、これらの変性マーカーの発現を抑制することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Transcription factor Hes1 modulates osteoarthritis development in cooperation with calcium/calmodulin-dependent protein kinase 2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Hosaka Y, Okada K, Mori D, Yano F, Kobayashi H, Taniguchi Y, Mori Y, Okuma T, Chang SH, Kawata M, Taketomi S, Chikuda H, Akiyama H, Kageyama R, Chung UI, Tanaka S, Kawaguchi H, Ohba S, Saito T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 112 ページ: 3080-3085
  • DOI: 10.1073/pnas.1419699112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of mouse chondrocyte differentiation by CCAAT/enhancer-binding proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuma T, Hirata M, Yano F, Mori D, Kawaguchi H, Chung UI, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Biomed Res 巻: 36 ページ: 21-29
  • DOI: 10.2220/biomedres.36.21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disease-modifying effects of TD-198946 on progressed osteoarthritis in a mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yano F, Ohba S, Hosaka Y, Saito T, Chung UI.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 73 ページ: 2062-2064
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-205672
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of SCAN domain zinc-finger gene ZNF449 as a novel factor of chondrogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Fukai A, Mori D, Hosaka Y, Yano F, Chung UI, Kawaguchi H, Tanaka S, Ikeda T, Saito T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e115169
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 変形性関節症治療を目指した軟骨再生医療研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子、齋藤琢
  • 学会等名: 第42回日本関節病学会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズ、東京
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] 新規OA治療候補化合物はRunx1をターゲットとしている (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子、北條宏徳、大庭伸介、深井厚、保坂陽子、池田敏之、斎藤琢、平田真、筑田博隆、高戸毅、川口浩、鄭 雄一
  • 学会等名: 第33回日本運動器移植・再生医学研究会
  • 発表場所: 第一ホテル両国、東京
  • 年月日: 2014-09-27 – 2014-09-27
• [学会発表] A novel disease-modifying osteoarthritis drug candidate targeting Runx1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Yano, Yoko Hosaka, Atsushi Fukai, Taku Saito, Hironori Hojo, Shinsuke Ohba, Hiroshi Kawaguchi, Tsuyoshi Takato, Ung-il Chung
  • 学会等名: 第14回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学 伊藤国際学術研究センター 伊藤謝恩ホール、東京
  • 年月日: 2014-04-26 – 2014-04-26
• [備考] 東京大学医学部附属病院 顎口腔外科・歯科矯正歯科
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~oralsurg/archive.html
• [備考] 東京大学医学部附属病院 整形外科・脊椎外科 研究内容のご案内
  • URL: http://www.u-tokyo-ortho.jp/examination/academic.html