尿路結石の分子機構の解明とその成果を踏まえた新規治療薬の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24659716
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 郡 健二郎 名古屋市立大学, その他部局等, 学長 (30122047)
• 研究分担者: 戸澤 啓一 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40264733) ; 安井 孝周 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40326153) ; 岡田 淳志 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70444966) ; 濱本 周造 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (80551267)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 尿路結石 / オステオポンチン / マクロファージ / ミトコンドリア

研究実績の概要

1. 抗オステオポンチン(OPN)抗体を用いた分子標的治療薬：抗オステオポンチン抗体を作成し、モデルラットで結石の形成抑制を行った。電子顕微鏡による形成抑制された結石の詳細な観察を行い、あらたな分子標的治療薬の可能性を拓いた。
2. 腎尿細管細胞ミトコンドリア障害に着目した治療薬：ミトコンドリア膜輸送体であるcyclophilin Dのノックアウトマウスを用いて、結石形成機序を解明し、その制御薬による結石抑制を試みた。Cyclophilin Dが結石形成に関わる機序を明らかにした。Cyclopihlin D活性を抑制する薬剤NIM811を投与し、酸化ストレス発生の抑制と結石の抑制を行った。
3. マクロファージ（Mφ）による結晶貪食作用を応用した結石溶解療法：単球刺激因子（CSF-1）遺伝子変異を有するMφ機能不全マウス(op/op；B6C3Fe a/a-CsfIop/J)を用い、Mφ欠損による結石形成・消失の動向を検証した。Mφが能動的に結石を貪食し、分解していく様子を捉えた。さらにMφをM1 MφとM2 Mφにわけて評価し、M2Mφが微小結石を消失させることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Novel effect of the inhibitor of mitochondrial cyclophilin D activation, N-methyl-4-isoleucine cyclosporin, on renal calcium crystallization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Niimi K, Yasui T, Okada A, Hirose Y, Kubota Y, Umemoto Y, Kawai N, Tozawa K, Kohri K.
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 21 ページ: 707-713
  • DOI: 10.1111/iju.12425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colony-stimulating factor-1 signaling suppresses renal crystal formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Okada A, Kitamura H, Yasui T, Naiki T, Hamamoto S, Ando R, Mizuno K, Kawai N, Tozawa K, Asano K, Tanaka M, Miyoshi I, Kohri K
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 25 ページ: 1680-1697
  • DOI: 10.1681/ASN.2013060675
  • 査読あり
• [雑誌論文] A paracrine mechanism involving renal tubular cells, adipocytes and macrophages promotes kidney stone formation in a simulated metabolic syndrome environment (2014)
  • 著者名/発表者名: Zuo L, Tozawa K, Okada A, Yasui T, Taguchi K, Ito Y, Hirose Y, Fujii Y, Niimi K, Hamamoto S, Ando R, Itoh Y, Zou J, Kohri K
  • 雑誌名: J Urol 巻: 191 ページ: 1906-1912
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.01.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term follow-up of nephrotoxicity in rats administered both melamine and cyanuric acid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui T, Kobayashi T, Okada A, Hamamoto S, Hirose M, Mizuno K, Kubota Y, Umemoto Y, Kawai N, Tozawa K, Gao B, Kohri K
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 7 ページ: 87
  • DOI: 10.1186/1756-0500-7-87
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 尿路結石の分子機構の解明と溶解療法に向けた治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安井孝周、田口和己、濵本周造、戸澤啓一、郡健二郎
  • 学会等名: 第103回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-21
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアcyclophilin Dをターゲットとした尿路結石に対する新規治療薬と尿中バイオマーカーの開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 新美和寛、藤井泰普、伊藤靖彦、高田英輝、広瀬真仁、岡田淳志、窪田泰江、安井孝周、戸澤啓一、郡健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [学会発表] マルチプレックス解析を用いた尿路結石患者に特異的な尿中マクロファージ関連因子の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田淳志、田口和己、藤井泰普、新美和寛、濵本周造、安井孝周、広瀬真仁、戸澤啓一、郡健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [学会発表] 腎結石溶解療法の開発を目指した抗炎症マクロファージ（M2）による結晶貪食作用の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口和己、岡田淳志、安井孝周、廣瀬泰彦、新美和寛、濵本周造、安藤亮介、伊藤恭典、戸澤啓一、郡健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27