細胞内脂肪酸組成制御機構の解明と高次脳機能および精神疾患における役割

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24680072
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 脂肪酸 / 脳 / アストロサイト

研究概要

脂肪酸は生体にとって必要不可欠な栄養素であり、あらゆる生命現象に関与する。代表者は脂肪酸伸長酵素Elovl6が脳で高発現し、Elovl6欠損マウスでは脳重量の増加、記憶・学習障害、不安・恐怖の亢進、運動協調性の低下、意欲の低下など、高次脳機能に異常が認められることを見出した。すなわち、Elovl6は中枢神経系の形成や機能維持、精神疾患の発症に重要と考えられる。本研究では、Elovl6欠損マウスを用いて、脳におけるElovl6の生理的・病態生理的役割や、Elovl6を介した細胞内脂肪酸組成制御の重要性およびその分子機構を解明し、健やかな脳の発生・発達・維持や精神・神経疾患の予防や治療に資する知見を得ることを目標とする。
本年度は、Elovl6欠損マウスの脳の脂質メタボローム解析、初代培養による神経機能の解析、中枢神経特異的Elovl6欠損マウスの解析を行い、脳の発達や高次脳機能におけるElovl6の役割を明らかにすることを目的とした。脂質メタボローム解析の結果から、Elovl6欠損マウスの脳では、特にリン脂質の構成脂肪酸分子種にElovl6活性の欠損にともなう大きな変化が認められた。また、海馬の初代培養により、Elovl6がアストロサイトの機能変化を介して神経の機能や成熟に影響をおよぼしている可能性を見出した。脳特異的Elovl6欠損マウスは、Elovl6欠損マウスと同様に脳重量の増加やスパイン数の減少を認めたが、Elovl6欠損マウスとは異なる行動異常のパターンを示した。したがって、Elovl6欠損マウスの行動異常には、脳内の機能異常に加えて、末梢組織や内分泌系の異常が関与する可能性が考えられる。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

研究は予定通り進んでいるが、Elovl6欠損が脳機能に与える影響が予想以上に広範で重要であり、解析事項が増えているため。

今後の研究の推進方策

初代培養細胞のメタボローム、マイクロアレイ解析を行い、Elovl6欠損マウスの脳における機能異常の分子メカニズムを明らかにする。また、中枢神経特異的Elovl6欠損マウスおよび時期特異的Elovl6欠損マウスを用い、Elovl6の脳やその発達ステージにおける特異的な機能を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Deranged fatty acid composition causes pulmonary fibrosis in Elovl6-deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Matsui H, Ueno M, Maeno T, Iso T, Syamsunarno MR, Anjo S, Matsuzaka T, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 2563
  • DOI: 10.1038/ncomms3563.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycogen shortage during fasting triggers liver-brain-adipose neurocircuitry to facilitate fat utilization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumida Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Nishi M, Shikama A, Takarada A, Masuda Y, Kubota M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Iizuka Y, Itaka K, Kataoka K, Shioda S, Niijima A, Yamada T, Katagiri H, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 2316
  • DOI: 10.1038/ncomms3316.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TFE3 Controls Lipid Metabolism in Adipose Tissue of Male Mice by Suppressing Lipolysis and Thermogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, Nakagawa Y, Satoh A, Okuda K, Shingyouchi A, Naka A, Matsuzaka T, Iwasaki H, Kobayashi K, Yahagi N, Shimada M, Yatoh S, Suzuki H, Yogosawa S, Izumi T, Sone H, Urayama O, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 154(10) ページ: 3577-88
  • DOI: 10.1210/en.2013-1203.
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6の欠損は高コレステロール食誘導性脂肪肝を改善する
  • 著者名/発表者名: 久芳素子、松坂賢、煙山紀子、唐ネ、大野博、中川嘉、矢藤繁、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、渥美綾香、唐寧、煙山紀子、久芳素子、中川嘉、嶋田昌子、小林和人、矢藤繁、高橋昭光、曽根博仁、矢作直也、鈴木浩明、中牟田誠、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6欠損マウスの摂食行動解析
  • 著者名/発表者名: 煙山（鈴木）紀子、松坂賢、所司慶太、加藤淳子、唐ネ、久芳素子、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、石井清明、中川嘉、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6欠損マウスはショ糖嗜好性が亢進する
  • 著者名/発表者名: 煙山（鈴木）紀子、松坂賢、所司慶太、加藤淳子、唐ネ、久芳素子、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、石井清明、中川嘉、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
• [学会発表] 膵ベータ細胞における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割
  • 著者名/発表者名: 唐ネ、松坂賢、鈴木真璃衣、中野雄太、煙山（鈴木）紀子、久芳素子、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、石井清明、中川嘉、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
• [備考] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考] 松坂研究室
  • URL: http://matsuzakalab-tsukuba.org/