研究課題
次世代抗がん剤の開発にむけて、従来の抗体医薬品に換わる新規フォーマットを持った抗体医薬品の開発が進んでいる。特に、微量な発現しかみられない分子に対する抗体医薬はCDC 等の活性が相対的に弱い傾向にあるため、より活性の強い抗体医薬の開発が期待されている。我々は、独自に同定してきた乳がん細胞特異的に発現するEphA10に対するより抗がん活性に優れた抗体医薬を開発するため、EphA10ならびに細胞傷害性T細胞（CTL）に発現するCD3に結合性を有する二重特異性抗体（BiTE）の作製に向けた基礎検討を行った。このBiTE型の二重特異性抗体は、従来の抗体医薬の数百分の一の投与量でも十分な活性が観察されており、がん治療を目的とした、次世代型抗体として期待されている。我々は、これまで創製してきたハイブリドーマ由来遺伝子より、EphA10に結合する活性を持った一本鎖抗体（scFV）を作製するとともに、CD3への結合性を有するOKT3抗体由来のscFVを作製し、ペプチドリンカーにて融合した二重特異性抗体を作製した。それに加えて、我々ががこれまで実施してきたプロテオミクス技術を活用したがん血管に特異的に発現する抗原の探索を行った。このプロテオミクス解析に利用するモデル動物として、肺がん組織由来細胞を移植したゼノグラフトモデルマウスを用い、我々独自の技術であるin vivo biotinylation法を利用した新規腫瘍血管特異抗原を同定した。その結果、複数の腫瘍血管特異的抗原の同定に成功した。これらの抗原に対する抗体の作製を進めるとともに、新規二重特異性抗体の作製を進めている。
2: おおむね順調に進展している
当初の計画のように、ハイブリドーマ由来のEphA10 scFV抗体の創製を達成するとともに、ナイーブ抗体ライブラリからの抗体も二種類得る事が出来た。また、CD3に対する抗体の単離も順調にすすんでいる。プロテオミクス関連の進捗状況としても、既にモデルマウスからのタンパク質の抽出・精製を終えていることから、当初の計画通り研究が進んでいるものと判断できる。
当初の研究計画を遅滞なく進める予定である。現在、BiTE型の抗体フォーマットだけでなく、一本鎖型のDiabody (scDb）の作製にも着手している。
今年度は研究費を効率的に使用できたために、総額として1割程度ではあるが次年度に使用可能な残額ができた。ターゲットとなる新規分子に対するバリデーション用の市販抗体を購入するなど、消耗品費として使用する。
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Cancer Med.
巻: 2 ページ: 972-977
10.1002/cam4
