| 研究課題/領域番号 |
24687026
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| 研究種目 |
若手研究(A)
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| 研究機関 | 国立遺伝学研究所 |
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研究代表者 |
北川 大樹 国立遺伝学研究所, 新分野創造センター, 特任准教授 (80605725)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 中心小体 / 中心体 / 細胞分裂 / 微小管形成中心 / 染色体不安定化 |
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| 研究概要 |
中心小体は真核生物において進化上保存された細胞小器官であり、中心体の中核として機能する。中心小体の自己複製は二極化した分裂期紡錘体の形成に重要であり、娘細胞への均等な染色体分配、ゲノム安定性維持に深く関与している。一方、中心小体複製のライセンス化、すなわち細胞周期ごとに一度だけ中心小体の複製が起こる事を保証し、過剰な複製を抑制する制御機構の実体は明らかにされていない。
本研究では、中心小体プロテオーム、ヒト培養細胞における機能ゲノミクス解析を組み合わせ、中心小体複製のライセンス化を制御する新規因子RBM14(RNA-Binding Motif protein 14)の同定に成功した。この分子の発現抑制により、中心小体の過剰複製が誘発されることを見出したが、驚くべき事にこれら中心小体様構造体は細胞質中にてd enovo合成されることを明らかにした。これまでは新たに形成される中心小体は必ず既存の中心小体の近傍で生じると考えられていたが、本研究ではde novo合成経路を介して新たな中心小体様構造体が異所的に細胞質中において形成されることを初めて明らかにした。また、これらの過剰な中心小体様構造体がヒト培養細胞分裂期において染色体分配のエラーを引き起こすことが示唆された。実際、RBM14は腎臓がんの原因遺伝子の一つとして報告されていることから、本研究で観察されたような中心小体様構造体が染色体不安定化を誘導し、細胞がん化の引き金になる可能性が考えられる。
本研究の結果により、中心小体de novo合成経路の抑制機構を含む、中心小体複製ライセンス化制御に関する分子基盤の基礎的な情報が得られた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
ヒト培養細胞における機能ゲノミクスを用いた中心小体複製ライセンス化制御に関与する新規因子のスクリーニングの段階はほぼ終了しており、現在は同定した因子群の機能解析を精力的に進めている。特に、中心小体de novo合成経路の分子機構に関しては、この経路を通常は抑制しているRBM14という新規因子の同定に成功しており、その分子メカニズムの概要をほぼ明らかにすることができた。本研究は、研究シーズ探索のステージから開始し、現在までに論文としてまとめあげるに至った点において非常に順調に進展した。また、de novo中心小体形成という新たな中心小体構築様式の発見により、当研究分野の裾野を広げることを可能にした。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、24年度に同定した中心小体複製ライセンス化を制御する因子群の機能解析を完了すると同時に、これら因子群の相互作用、カスケード解析を進める。この解析を通じて通常の中心小体複製サイクル、また中心小体de novo合成経路の双方の制御機構を包括的に理解することを目指す。また、中心小体de novo合成に関しては、この経路を介して形成された中心小体様構造体が実際に細胞がん化とどの程度密接に関与するのか、がん患者由来の細胞株や検体サンプル中にまずその存在があるのか、同定したde novo合成制御因子群の発現量の検討など関連施設、研究機関との共同研究も視野にいれた方向性を模索することを予定している。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
24年度に遂行された実験計画がスムーズに進み、換算されていた消耗品費の未使用分が当該助成金として派生した。次年度の研究費と合わせ、消耗品費として使用する計画である。
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