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2015 年度 実績報告書

π結合の連続活性化を基軸とする革新的分子変換法の開発と創薬リードの創出

研究課題

研究課題/領域番号 24689001
研究機関京都大学

研究代表者

大野 浩章  京都大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30322192)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2017-03-31
キーワード多重結合 / 連続反応 / 全合成 / 化合物ライブラリー / アルカロイド / 薬らしさ / ストリクタミン / 金触媒
研究実績の概要

近年、コンビナトリアルケミストリーとハイスループットスクリーニングの発展により、多数の化合物を一挙に合成しアッセイすることが可能になった。一方で、単純な組成からなる化合物を網羅的に合成することがヒット化合物を見出す上で必ずしも効率的でないことが明らかになりつつある。このような背景下、ドラッグライクな天然物型複素環化合物の重要性が再認識されている。ドラッグライクな天然物型複素環化合物を多連続反応により一挙に構築し、多様性指向型合成に展開することが可能となれば、ヒット率の高い化合物ライブラリーを構築する上で極めて有用な方法論となる。報告者は、天然物型ドラッグライク化合物に由来する創薬リードを創出するための基礎的知見を得ることを目的として、平成27年度にはインドール系複素環骨格の効率的構築法の開発研究とアクアミリンアルカロイドの全合成研究を実施した。
(1) 金触媒を用いた連続環化反応によるインドール系複素環骨格の構築
縮環インドレニン誘導体の新規合成法をデザインし、検討を行った。窒素上にメチル基とプロパルギル基を有する2-アルキニルアニリン誘導体に対して金触媒を作用させると、プロパルギル基の転位とアレニルインドールに対する求核的環化反応が期待通りに進行し、目的のインドリンが高収率で得られた。転位するプロパルギル基上に求核部位を有するトリインに対して金触媒を作用させたところ、アレニルインドール中間体の生成に引き続いて、求核的環化反応が連続的に進行し、ヘテロ五員環縮環型カルバゾールを一挙に合成することに成功した。
(2) アクアミリンアルカロイドの全合成研究
ストリクタミンの全合成研究において、金触媒を用いたテトラヒドロカルボリン誘導体の環化反応が期待通りに進行した。その後の変換により既知の環化前駆体に導き、形式全合成を達成した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初の予定では、平成27年度中にストリクタミンの全合成を完成させる予定であったが、最終工程であるE環構築反応が予想以上に難しく、研究の完成が遅れている。一方で、金触媒を用いた連続環化反応によるインドール系複素環骨格の構築反応の開発研究は極めて順調に進展し、十分な研究成果を得ることができたため。

今後の研究の推進方策

ごく最近になって、同じE環構築反応を用いたストリクタミンのラセミ全合成が報告された。報告された収率は低いものであるが、同じ方法を用いれば全合成が達成できるものと見込まれる。今後は、我々が独自に開拓した不斉合成経路による環化前駆体のスケールアップ合成を行い、報告された反応を用いてストリクタミンの不斉全合成を目指す。

次年度使用額が生じた理由

ストリクタミンの全合成研究において、鍵反応である金触媒環化反応によりA-D環を構築することに成功した。引き続き、研究期間内にE環の構築と官能基変換を行い、ストリクタミンの不斉全合成を達成することを目指していたが、E環の構築が予想以上に困難であったため。

次年度使用額の使用計画

環化前駆体の不斉合成と不斉全合成の完成に向けて、以下の支出を予定している。
【物品費】出発原料となるトリプタミン、光学分割に用いる不斉合成試薬、アルキン系化合物、金触媒、シリカゲル、溶媒、ガラス器具を購入する予定である。【旅費】情報収集および研究成果発表を目的とした学会参加に充当する。【人件費・謝金、その他】データ整理を依頼するための謝金、機器修理費用、分析依頼料に充当する。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] ドルトムント大学(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      ドルトムント大学
  • [雑誌論文] Structure-Activity Relationship Study of 4-(Thiazol-5-yl)benzoic Acid Derivatives as Potent Protein Kinase CK2 Inhibitors2016

    • 著者名/発表者名
      H. Ohno, D. Minamiguchi, S. Nakamura, K. Shu, S. Okazaki, M. Honda, R. Misu, H. Moriwaki, S. Nakanishi, S. Oishi, T. Kinoshita, I. Nakanishi, N. Fujii
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem.

      巻: 24 ページ: 1136-1141

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2016.01.043

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Formal Total Synthesis of (±)-Strictamine Based on a Gold-Catalyzed Cyclization2016

    • 著者名/発表者名
      D. Nishiyama, A. Ohara, H. Chiba, H. Kumagai, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
    • 雑誌名

      Org. Lett.

      巻: 18 ページ: 1670-1673

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.6b00536

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gold-Catalyzed Three-Component Spirocyclization: a One-Pot Approach to Functionalized Pyrazolidines2016

    • 著者名/発表者名
      B. Wagner, W. Hiller, H. Ohno, N. Krause
    • 雑誌名

      Org. Biomol. Chem.

      巻: 14 ページ: 1579-1583

    • DOI

      10.1039/C5OB02453F

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Direct Construction of Fused Indoles by Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Conjugated Diynes2015

    • 著者名/発表者名
      S. Naoe, T. Saito, M. Uchiyama, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
    • 雑誌名

      Org. Lett.

      巻: 17 ページ: 1774-1777

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.5b00550

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of 2-Alkynyl-N-Propargylanilines via the Rearrangement of a Propargyl Group2015

    • 著者名/発表者名
      Y. Tokimizu, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
    • 雑誌名

      Angew. Chem. Int. Ed.

      巻: 54 ページ: 7862-7866

    • DOI

      10.1002/anie.201502256

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Convenient Synthesis of Spiroindole Derivatives via Palladium-Catalyzed Cyclization of Propargyl Chlorides2015

    • 著者名/発表者名
      A. Iwata , S. Inuki, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 71 ページ: 6580-6585

    • DOI

      10.1016/j.tet.2015.05.006

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of Fused Carbazoles by Gold-Catalyzed Tricyclization of Conjugated Diynes via Rearrangement of an N-Propargyl Group2015

    • 著者名/発表者名
      M. Taguchi, Y. Tokimizu, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
    • 雑誌名

      Org. Lett.

      巻: 17 ページ: 6250-6253

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.5b03254

    • 査読あり
  • [学会発表] 金触媒を用いた共役ジインの連続環化反応による1,7-縮環型インドールの構築2016

    • 著者名/発表者名
      吉田勇介、直江紗織、大石真也、藤井信孝、大野浩章
    • 学会等名
      日本薬学会第136回年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-03-26 – 2016-03-29
  • [学会発表] Gold-Catalyzed Cascade Cyclizations of Alkynes for Construction of Nitrogen Heterocycles2015

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Ohno
    • 学会等名
      Pacifichem 2015
    • 発表場所
      Hilton Hawaiian Village(アメリカ、ホノルル)
    • 年月日
      2015-12-15 – 2015-12-20
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 金触媒によるアルキンの活性化を用いた骨格構築反応の開発と応用2015

    • 著者名/発表者名
      大野浩章
    • 学会等名
      名城大学特別講演会
    • 発表場所
      名城大学薬学部(愛知県名古屋市)
    • 年月日
      2015-12-04 – 2015-12-04
    • 招待講演
  • [学会発表] 共役ジインとピロールを用いた金触媒[4+2]型インドール合成と縮環骨格構築への展開2015

    • 著者名/発表者名
      松田優佳、直江紗織、大石真也、藤井信孝、大野浩章
    • 学会等名
      第45回複素環化学討論会
    • 発表場所
      早稲田大学(東京都新宿区)
    • 年月日
      2015-11-19 – 2015-11-21
  • [学会発表] プロパルギル転位を伴う共役ジインの金触媒三連続環化反応を用いたカルバゾールの合成2015

    • 著者名/発表者名
      田口将光、時水勇輔、大石真也、藤井信孝、大野浩章
    • 学会等名
      第45回複素環化学討論会
    • 発表場所
      早稲田大学(東京都新宿区)
    • 年月日
      2015-11-19 – 2015-11-21
  • [学会発表] アルキンの活性化を基盤とする 複素環骨格構築反応の開発と応用2015

    • 著者名/発表者名
      大野浩章
    • 学会等名
      京大有機金属化学若手勉強会
    • 発表場所
      京都大学薬学研究科(京都府京都市)
    • 年月日
      2015-10-31 – 2015-10-31
    • 招待講演
  • [学会発表] アルキンの活性化を基盤とする連続反応の開発と応用2015

    • 著者名/発表者名
      大野浩章
    • 学会等名
      日本薬学会東海支部 特別講演会
    • 発表場所
      岐阜薬科大学(岐阜県岐阜市)
    • 年月日
      2015-05-29 – 2015-05-29
    • 招待講演
  • [学会発表] 金触媒を用いた共役ジインの連続環化反応による縮環インドールの一挙合成2015

    • 著者名/発表者名
      直江紗織、斉藤竜男、内山真伸、大石真也、藤井信孝、大野浩章
    • 学会等名
      第13回次世代を担う有機化学シンポジウム
    • 発表場所
      立命館大学(滋賀県草津市)
    • 年月日
      2015-05-22 – 2015-05-23
  • [備考] ケモゲノミクス・薬品有機製造学分野ホームページ

    • URL

      http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp//seizo/

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公開日: 2017-01-06  

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