研究課題
SIRTはNAD+依存的リシン脱アセチル化酵素であり、様々なタンパク質のアセチル化状態を制御している。SIRTは7種類のアイソザイムが知られているが、それぞれの詳細な機能は明らかにされていない。最近の研究により、SIRT2がハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病等神経変性疾患の病態に関与していることが明らかにされた。そのため、SIRT2選択的阻害薬はSIRT2の機能を調べる生物学的ツールとしてだけではなく、神経変性疾患治療薬としての応用が期待される。平成２６年度は、これまでの知見をもとに、高活性かつ選択的なSIRT2阻害薬を探索するべく、クリックケミストリーを利用したSIRT阻害薬の探索を行った。本研究ではクリックケミストリーを利用したSIRT阻害薬用フォーカスドライブラリーの構築とin situスクリーニングにより、高活性かつ選択的なSIRT2阻害薬を探索した。具体的には、2-アニリノベンズアミド構造有するアルキン 2個とSIRT2の疎水性ポケットに収まることを期待したアジド 57個を設計、合成した。マイクロプレート上で銅触媒存在下アルキン 2個とアジド 57個をクリックケミストリーにより連結させ、114個のSIRT阻害薬用フォーカスドライブラリーを構築した。次いで単離、精製することなく直接SIRT蛍光アッセイを行った結果、高いSIRT2阻害活性を有する新規SIRT2阻害薬を同定した。また、別途合成、精製した化合物はSIRT2を強く阻害し、SIRT2に対する選択性が確認された。以上の結果から、アイソザイム選択的HDAC阻害薬探索におけるクリックケミストリーの有用性が示された。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
http://www.kpu-m.ac.jp/y/chemistry/publications.html
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Bioorg. Med. Chem. Lett.
巻: 24 ページ: 1871-1874
doi:10.1016/j.bmcl.2014.03.026
J. Syn. Org. Chem. Jpn.
巻: 72 ページ: 702-716
