治療効果を指標とした新規抗生物質探索法の確立

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24689008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 浜本 洋 東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (90361609)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 感染症 / 微生物 / 抗生物質 / カイコ / 次世代シークセンサー

研究実績の概要

前年度までに、マウスに感染させた黄色ブドウ球菌の臓器における遺伝子発現解析法を確立し、肝臓及び腎臓における遺伝子発現変動を解析した。本年度においては、感染１日目のマウスの黄色ブドウ球菌感染モデルから摘出した、心臓における黄色ブドウ球菌の網羅的遺伝子発現に成功した。そして、これらの臓器間で共通して有意に発現上昇する215遺伝子を同定した。それらの中には、これまで試験管内での血清添加条件での解析では見いだすことができなかった、発現上昇する遺伝子が認められた。また、感染宿主における黄色ブドウ球菌は、試験管内での解析とは異なる病原性遺伝子群の発現パターンを示しており、未知の制御機構の存在が示唆される。さらに複数の共通した機能未知遺伝子が有意に発現上昇していた。それらの発現上昇した遺伝子について、機能未知遺伝子を含む発現変動量が高い順から、既知の病原性遺伝子を除いて、複数の遺伝子破壊株を樹立しマウスにおける病原性を検討した。その結果、黄色ブドウ球菌の病原性に必要な複数の遺伝子を見いだすことに成功した。これらの遺伝子産物が抗菌薬の標的として有用である可能性が考えられる。さらに、抗菌活性を示さない低濃度のライソシンEで処理した黄色ブドウ球菌についても網羅的な発現変動解析を行い、感染した臓器中では発現上昇する遺伝子群が、逆にライソシンE処理により発現減少する傾向が認められた。従って、ライソシンEは直接菌を殺菌する作用だけでなく、低濃度でも細菌の活動を抑えている可能性が考えられる。これらについても今後さらに検討する必要がある。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mutation in the vraS gene of Staphylococcus aureus contributes to daptomycin resistance (2015)
  • 著者名/発表者名: Su J, Iehara M, Yasukawa J, Matsumoto Y, Hamamoto H, Sekimizu K
  • 雑誌名: J Antibiot (Tokyo) 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/ja.2015.42
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Paralytic peptide: an insect cytokine that mediates innate immunity (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Hamamoto H, Sekimizu K.
  • 雑誌名: Arch. Insect Biochem. Physiol 巻: 88 ページ: 18-30
  • DOI: 10.1002/arch.21215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysocin E is a new antibiotic that targets menaquinone in the bacterial membrane (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto H, Urai M, Ishii K, Yasukawa J, Paudel A, Murai M, Kaji T, Kuranaga T, Hamase K, Katsu T, Su J, Adachi T, Uchida R, Tomoda H, Yamada M, Souma M, Kurihara H, Inoue M, and Sekimizu K
  • 雑誌名: Nat. Chem. Biol. 巻: 11 ページ: 127-133
  • DOI: 10.1038/nchembio.1710.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Total Synthesis and Biological Evaluation of the Antibiotic Lysocin E and Its Enantiomeric, Epimeric, and N-Demethylated Analogues (2015)
  • 著者名/発表者名: Murai M, Kaji T, Kuranaga T, Hamamoto H, Sekimizu K, and Inoue M
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed Engl 巻: 54 ページ: 1556-1560
  • DOI: 10.1002/anie.201410270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of Virulence Gene Expression in Staphylococcus aureus by Pulmonary Surfactant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Adachi T, Yasukawa J, Suzuki Y, Hamamoto H, Sekimizu K.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 巻: 82 ページ: 1500-1510
  • DOI: 10.1128/IAI.01635-13
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In vitro and in vivo anti-MRSA activities of nosokomycins (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida R, Hanaki H, Matsui H, Hamamoto H, Sekimizu K, Iwatsuki M, Kim YP, Tomoda H
  • 雑誌名: Drug Discov Ther 巻: 8 ページ: 249-254
  • DOI: 10.5582/ddt.2014.01050
  • 査読あり
• [雑誌論文] カイコをモデル動物とした創薬研究展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋
  • 雑誌名: JATAFFジャーナル 巻: 2 ページ: 38-43
• [雑誌論文] Silkworm as a model animal for drug development (2014)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋、関水和久
  • 雑誌名: 生化学 巻: 86 ページ: 578-582
• [雑誌論文] カイコを用いた創薬研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本靖彦、浜本洋、西田智、関水和久
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 65 ページ: 613-620
• [学会発表] カイコの感染モデルを利用した新規抗生物質ライソシンの発見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 関水和久、浜本洋
  • 学会等名: 第88回 日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜県岐阜市）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] カイコモデルを用いた治療効果を有する新規抗菌薬の同定と開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋、石井健一、安川淳一朗、西田智、関水和久
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学園大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive gene expression analysis for Staphylococcus aureus infected in kidney (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Hamamoto, Suguru Ohgi, Yutaka Suzuki, Kazuhisa Sekimizu
  • 学会等名: International Symposium on Genome Science 2015 “Expanding Frontiers of Genome Science II
  • 発表場所: 一ツ橋ホール（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-01-20 – 2015-01-21
• [学会発表] 宿主因子による抗生物質カイコシンの抗菌活性の促進 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋、安川淳一朗、石井健一、Su Jie、Paudel Atmika、関水和久
  • 学会等名: 第３６回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 徳島大学（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-21
• [学会発表] 新規抗生物質カイコシンEの治療効果の基礎となる分子メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 安川淳一朗、浜本洋、Su Jie、Paudel Atmika、浦井誠、西田智、関水和久
  • 学会等名: 第87回生化学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 宿主因子による新規抗生物質カイコシンE の抗菌活性の増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋、安川淳一朗、石井健一、Su Jie、Paudel Atmika、関水和久
  • 学会等名: 第26回微生物シンポジウム
  • 発表場所: 都センターホテル、東京
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [学会発表] Host factors enhance the antimicrobial activity of a novel antibiotics kaikosin E (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Hamamoto, Su Jie, Atmika Paudel, Kenichi Ishii, Jyunichiro Yasukawa, Kazuhisa Sekimizu
  • 学会等名: The 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy
  • 発表場所: Washington（USA）
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-09
• [学会発表] Silkworm as an animal model for novel antibiotic development (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Hamamoto, Jyunichiro Yasukawa, Kenich Ishii, Atmika Paudel, Kazuhisa Sekimizu
  • 学会等名: the Xth European Congress of Entomology
  • 発表場所: York（England）
  • 年月日: 2014-08-03 – 2014-08-08
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科微生物薬品化学教室のホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~bisei/research_hamamoto.html
• [備考] 記者会見 「新規作用機序を有する抗生物質ライソシンの発見 カイコを利用した実験から」
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_261209_j.html