研究課題
若手研究(A)
ストレス脆弱性はうつ病発症に深く関わるが、その決定機構は不明であり、ストレス脆弱性を標的とした抗うつ薬創薬戦略は確立していない。過去の臨床報告から、うつ病病態における炎症関連分子の関与が示唆されている。我々は、ストレス下の情動制御に炎症関連分子プロスタグランジン(PG)E2とその受容体EPIによるドパミン系抑制が重要であることを示してきた。さらに、マウスうつ病モデルである反復ストレスによる抑うつ発現にEP1依存的な前頭前皮質ドパミン系抑制が必須であることを示し、ミクログリアでのPGE2産生の関与も示唆している。本研究ではストレス脆弱性に伴う前頭前皮質ドパミン系抑制とミクログリア活性化の役割を検討し、ストレス脆弱性の決定機構を分子から神経回路レベルで包括的に理解する。当該年度の研究では、反復ストレス後のミクログリアの遺伝子発現プロファイルを網羅的探索及び定量的RT-PCR解析により調べ、炎症関連分子の発現誘導を見出した。この分子の受容体の遺伝子欠損マウスで、反復ストレスによる抑うつ行動や不安亢進が消失することを示した。ストレスによるミクログリア活性化の経時的変化を詳細に解析し、単回ストレスでも広い領域でミクログリア活性化が誘導されることを示した。本研究の成果は、反復ストレスによる情動変容に関わるミクログリア活性化の重要性とその分子実体に迫るものである。並行して、ストレス脆弱性制御に関わる前頭前皮質神経回路を同定するため、反復ストレス後のマウス脳について神経活動マーカーのc-fbsと各種神経細胞サブタイプの二重染色を行った。その結果、反復ストレスによるc-fbs発現の変化は、興奮性神経細胞や抑制性神経細胞の特異的なサブタイプに限局して見られることを示した。この成果は、反復ストレスにより前頭前皮質内の特異的な回路が機能変化を生ずることを示しており、反復ストレスによる前頭前皮質ドパミン系抑制との関連が期待される。
1: 当初の計画以上に進展している
当初の当該年度の研究計画では、反復ストレスによりミクログリアで発現誘導される遺伝子を網羅的に調べ、その役割を遺伝子改変マウスなどで検討することであった。「研究実績の概要」の通り、この研究計画はすでに完了しており、その上で、来年度以降の計画であった反復ストレスによる前頭前皮質の機能変化の解析を開始していることから、当初の計画以上に進展していると考えられる。
当該年度に明らかにしたミクログリアに発現するストレス関連分子の作用機序を調べ、さらにその分子のストレスによる誘導機構を調べることで、ストレスにおけるミクログリア活性化の役割とメカニズムに迫る。並行して、当該年度で明らかにした反復ストレスによる前頭前皮質神経回路の機能変化の役割とドパミン系との関連を調べる。
次年度は、反復ストレスによる前頭前皮質神経回路の機能変化をより詳細に解析し、ストレスにより影響を受ける神経細胞種を特異的に制御するための方法論を開発する。ストレス脆弱性制御を担う前頭前皮質のドパミン受容体を同定する。またミクログリアに発現するストレス関連分子の神経回路への影響を組織学的、神経生化学的に調べる。
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