エンドサイトーシスの特異的制御機構とがん・精神疾患の分子病態

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24689021
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 榎本 篤 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20432255)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: エンドサイトーシス / アクチン細胞骨格 / Girdin / ダイナミン / トランスフェリン受容体 / カドヘリン

研究実績の概要

本研究の目的はGirdin分子を基点として特異的エンドサイトーシスの制御機構を解明するとともに、同機構が癌・精神疾患の病態において果たす役割を明らかにすることである。これまでにGirdinがカドヘリンやトランスフェリン受容体のエンドサイトーシスを特異的に制御すること、GirdinのN末端ドメインにダイナミンへの結合領域およびダイナミン活性の制御機能が存在することを明らかにした。さらにGirdinによる選択性エンドサイトーシスの異常が上皮細胞の癌化過程でみられる極性の破綻につながる可能性について明らかにした。本年度は細胞表面で観察されるエンドサイトーシスの動態を全反射照明蛍光顕微鏡で観察し、Girdinがエンドサイトーシスのホットスポットに集積しエンドサイトーシスの初期段階から小胞の取り込みまでの複数のステップに関わる分子であることを見出し、論文で報告した。
以前にGirdinは成体脳の海馬や脳室下帯の神経幹細胞から分化する神経芽細胞の移動に重要であり精神疾患の発症に関わることを報告した。本年度はGirdinによる特異的エンドサイトーシスの制御が神経芽細胞におけるN-カドヘリンの動態に重要であることを見出した。N-カドヘリンの機能制御には細胞内の膜輸送機構が関わることが知られているが、私達はモーター分子の一つkinesinがGirdinに結合することを見出し、これがN-カドヘリンの動態に与える影響について検討した。またGirdinが癌関連線維芽細胞（CAF）にも発現していること、Girdinの発現を抑制したCAFでは運動能が低下すること、またそのようなCAFと腫瘍細胞を共移植した場合に腫瘍の進展が抑制されることを明らかにした。本結果はGirdinによるCAFの運動制御が癌の進展に重要であることを示しており、論文で報告した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Akt-girdin signaling in cancer-associated fibroblasts contributes to tumor progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamura Y, Asai N, Enomoto A, Kato T, Mii S, Kondo Y, Ushida K, Niimi K, Tsunoda N, Nagino M, Ichihara S, Furukawa K, Maeda K, Murohara T, Takahashi M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75 ページ: 813-823
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1317
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of REV7 enhances cisplatin sensitivity in ovarian clear cell carcinoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Niimi K, Murakumo Y, Watanabe N, Kato T, Mii S, Enomoto A, Asai M, Asai N, Yamamoto E, Kajiyama H, Shibata K, Kikkawa F, Takahashi M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 545-552
  • DOI: 10.1111/cas.12390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate-induced activation of (pro)renin receptor is involved in expression of TGF-b1 and a-smooth muscle actin in proximal tubular cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Shimizu H, Yisireyili M, Nishijima F, Enomoto A, Niwa T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 155 ページ: 1899-1907
  • DOI: 10.1210/en.2013-1937
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM27/MRTF-B-dependent integrin b1 expression defines leading cells in cancer cell collectives (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Enomoto A, Watanabe T, Haga H, Ishida S, Kondo Y, Furukawa K, Urano T, Mii S, Weng L, Ishida-Takagishi M, Asai M, Asai N, Kaibuchi K, Murakumo Y, Takahashi M
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 7 ページ: 1156-1167
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of cargo-selective endocytosis by dynamin 2 GTPase-activating protein girdin (2014)
  • 著者名/発表者名: Weng L, Enomoto A, Miyoshi H, Takahashi K, Asai N, Morone N, Jiang P, An J, Kato T, Kuroda K, Watanabe T, Asai M, Ishida-Takagishi M, Murakumo Y, Nakashima H, Kaibuchi K, Takahashi M
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 33 ページ: 2098-2112
  • DOI: 10.15252/embj.201488289
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Speed control for neuronal migration in the postnatal brain by Gmip-mediated local inactivation of RhoA (2014)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Hikita T, Sawada M, Nishioka T, Matsumoto M, Komura M, Ohno A, Kamiya Y, Miyamoto T, Asai N, Enomoto A, Takahashi M, Kaibuchi K, Sobue K, Sawamoto K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 ページ: 4532
  • DOI: 10.1038/ncomms5532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Girdin phosphorylation is crucial for synaptic plasticity and memory: a potential role in the interaction of BDNF/TrkB/Akt signaling with NMDA receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakai T, Nagai T, Tanaka M, Itoh N, Asai N, Enomoto A, Asai M, Yamada S, Saifullah AB, Sokabe M, Takahashi M, Yamada K
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 34 ページ: 14995-15008
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2228-14.2014
  • 査読あり
• [学会発表] 癌の集団的浸潤においてleading cellを規定するintegrin b1の発現機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 榎本篤、加藤琢哉、高橋雅英
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-27 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞においてAktシグナルの下流にあるGirdinがリン酸化されることにより腫瘍増大を引き起こす (2014)
  • 著者名/発表者名: 山村由美子, 浅井直也, 榎本篤, 加藤琢哉, 三井伸二, 近藤裕史, 前田健吾, 室原豊明, 高橋雅英
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-26
• [学会発表] 癌の集団的浸潤におけるleading cellの形成メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 榎本篤、加藤琢哉、高橋雅英
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂（奈良県奈良市）
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-12
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境におけるAkt結合蛋白Girdinの関与の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山村由美子, 浅井直也, 榎本篤, 加藤琢哉, 前田健吾, 室原豊明, 高橋雅英
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県広島市）
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-25